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            第三十七章 药物不良反应与相互作用

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            一、概述

            (一)药物不良反应

            1.药物不良反应发生的原因药物种类繁多,用药途径不同,体质又因人而异因此,药物不良反应发生的原因也是复杂的。

            (1)药物方面的原因:

            1)药理作用:很多药物在应用一段时间后,由于其药理作用,可导致一些不良反应,例如,长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血,以致皮肤、粘膜出现瘀点,瘀斑,同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。

            2)药物的杂质:药物生产中可能混入微量高分子杂质,亦常渗入赋形剂等,如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。

            3)药物的污染:由于生产或保管不当,使药物污染,常可引起严重反应。

            4)药物的剂量:用药量过大,可发生中毒反应,甚至死亡。

            5)剂型的影响:同一药物剂型不同。由于制造工艺和用药方法的不同,往往影响药物的吸收与血中药的浓度,亦即生物利用度有所不同,如不注意掌握,即会引起不良反应。

            6)药物的质量问题:同一组成的药物,可因厂家不同,制剂技术差别、杂质的除去率不同,而影响其不良反应的发生率。如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是发生皮炎的原因。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。

            (2)机体方面的原因:

            1)种族差别:在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别。甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的。如进行直接抗球蛋白试验时,服用此药的高加索人则15%出现阳性,而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。解热消炎剂异丁苯酸在英国则多出现损伤,而在日本则比较少见等。

            2)性别:在药物性皮炎中,男性发病者多于女性,其比率约为3:2。西咪替丁可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症,妇妇女比男性高3倍,氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。据Hurtwity报告:不良反应男性发生率占7.3%(50/682),女性则为14.2%(68/478)。

            3)年龄:老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同,例如青霉素,成年人的半衰期为0.55小时,而老年人则为1小时,老年人由于血浆蛋白浓度减少,与药物结合能力也降低,如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%,小儿对中枢抑制药,影响水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。一般地说,乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有:药物代谢速度较成人慢,肾排泄较差,作用点上药物作用的感受性较高,且易进入人脑内等。据统计,不良反应发生率,60岁以下者为6.3%1(42/667),而60岁以上者为5.4%(76/493),老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意。

            4)个体差异:不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应,这是正常的“生物学差异”现象。例如,对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗,约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g时发生不良反应,但在总量仅为3.25g时,已有不数病人出现反应,也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应,引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。有时,个体差异也影响到药物作用的性质,例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时,对大多数人可产生催眠作用,但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况,对个别人不表现抑制作用,而是兴奋作用。前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。

            5)病理状态:病理状态能影响机体各种功能,因而也能影响药物作用。例如腹泻时,口服药的吸收差,作用小。肝肾功能减退时,可以显著延或加强许多药物的作用,甚至引起中毒。

            6)血型:据报告,女性口服避孕药引起血栓症,A型较O型者多。

            7)营养状态:饮食的不平衡亦可影响药物的作用,如异烟肼引起的神经损伤,当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物,当用硫喷妥钠麻酔时,作用增强。

            (3)给药方法的影响:

            1)误用、滥用、医护药人员处方配伍不当,病人滥用药物等均可发生不良反应。

            2)用药途径:给药途径不同,关系到药的吸收、分布,也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间,例如静脉直接进入血液循环,立即发生效应,较易发生不良反应,口服刺激性药物可引起恶心呕吐等。

            (4)用药持续时间长期用药易发生不良反应,甚至发生蓄积作用而中毒。

            (5)药物相互作用联合用药不当,由于药物的相互作用,不良反应的发生率亦随之增高,据报告5种药并用的发生率为4.2%,6~10种为7.4%,11~15种为24.2%,16~20种为40%,21种以上达45%。

            (6)减药或停药:减药或停药也可引起不良反应,例如治疗严重皮疹,汉停用糖皮质激素或减药过速时,会产生反跳现象。

            2.药物不良反应的发生机理药物不良反应的发生机理是比较复杂的,归纳可分为甲型和乙型两大类,前者是由于药物的药理作用增强所致,其特点是可以预测,一般与药物剂量有关,其在人群中的发生率虽高,但死亡率低。后者与正常药理作用完全无关的一种异常反应,通常很难预测,常规毒理学筛选不能发现。虽然其发生率较低,但死亡率较高。现分述如下:

            (1)甲型不良反应(量变型异常)的发生机理:

            1)药代动力学方面原因:

            ①药物的吸收:大多数药物口服后,主要在小肠被吸收,药物分子通过巨大的小肠粘膜表面和血液循环,弥散和穿透小肠细胞的脂蛋白膜而进入血液。非脂溶性药物的吸收不完全,个体差异大,如胍乙啶在治疗高血压时的剂量范围,可为10~100mg/d,因为它在小肠的吸收很不规则,可从3%~27%不等。虽说药物到达循环量与口服的剂量有关。但也受到许多因素的影响,如药物的制剂、药物的相互作用、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜的吸收能力及首过消除(firstpsaaelimination)等。

            ②药物的分布:药物在循环中分布的量和范围取决于局部血液量和药物穿透细胞膜的难易。心排出量对药物分布和组织灌注速率也起决定作用。例如经肝代谢的利多卡因,主要受肝血流的影响,当心衰、出血或静脉滴注去甲肾上腺素时,由于肝血流量减少,利于卡因的消除率也降低。

            ③药物血浆蛋白的结合:循环中药物与血浆蛋白结合的多少,对药效有重要影响。药物如与血浆蛋白结合减少,则可增加游离的药物浓度,使药效增强,以致产生甲型不良反应。

            ④药物与组织结合:药物与组织结合是引起甲型不良反应的原因之一,例如氯喹对黑色素有高度亲和力,因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中,引起视网膜变性。

            ⑤肾脏排泄:婴儿、老个、低血容量性休克及肾脏病患者,由于肾小球过滤减少,主要经肾排泄的药物则易产生甲型不良反应,其中尤以地高辛、氨基甙类抗生素和多粘菌素的毒性大,须特别注意。

            ⑥药物的生物转化:药物主要在肝内分两阶段进行代谢:第一阶段主要氧化、还原或水解;第二阶段则在第一阶段基础上进行葡萄糖醛酸化,乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行。许多药物如口服抗凝剂、酚噻嗪等都经过氧化作用而代谢的。药物的氧化速率主要取决于基因遗传,个体之间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300mg,药物血浓度范围可为4μg/ml~40μg/ml。当血浆浓度超过20μg/ml时,即可产生甲型不良反应。有些药物如巴妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等能诱导另一些药物的氧化作用,从而使药物代谢加速。例如巴比妥类与抗凝剂合用,可使抗凝作用减弱甚至消失。另一些药物可抑制肝微粒体酶的氧化作用,因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生甲型不良反应。乙醇和儿茶酚胺类(如去甲肾上腺素、酪胺和苯乙胺等)经肝微粒体氧化,而单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼、异丙烟肼和苯环丙胺等)可抑制微粒体酶合成,使上述药物的氧化作用减弱,从而使在肝内由单胺氧化酶进行首次消除代谢的药物(如酪胺)蓄积而出现严重甲型良反应。乙酰化是许多药物在体内灭活的重要代谢途径(如磺胺类、异烟肼和肼苯哒嗪等)。乙酰化可表现为快型和慢型两种。快型乙酰化属常染色体显性遗传,慢性乙酰化者,可能体内缺乏乙酰化酶,因此消除乙酰化药物的速度比一般人缓慢,容易引起甲型不良反应。

            2)由于靶器官敏感性增强,许多甲型不良反应,系由于药代动力学机制所引起,但也有一些由于靶器官敏感性增强所致,少数则来自这两种原因的综合。神经递质、激素和某些维生素等,主要通过与特异受体结合而发挥其药理作用。个体间的受体不但不数量上的不同,而且受体的敏感性也可受其它药物的影响,例如乙诺酮本身并不具有抗凝作用,但当与抗凝药华法令合用时,则可加强后者的抗凝作用而出现甲型不良反应,主要是乙诺酮能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力所致。

            (2)乙型药物不良反应的发生机理:

            1)药物的因素:包括药物有效成份的分解产物、添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋型剂、化学合成中产生的杂质等,均可引起药物不良反应。如四环素贮存过程中的降解产物,即可引起范可尼氏综合征。

            2)病人的因素:由于病人本身原因而引起的乙型不良反应,主要与病人的特异性遗传素质有关。如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏、遗传性高铁血红蛋白症、血卟啉症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血、恶性高热周期性麻痹以及口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸等。因病人因素而引起的乙型不良反应也涉及到免疫学、致癌及致畸等方面。

            ①免疫学方面:大多数药物过敏性反应可归类为乙型不良反应。包括Ⅰ型(过敏性休克型)、Ⅱ型(溶细胞型或细胞毒型)、Ⅲ型(局部炎症或坏死反应)以及Ⅳ型(迟缓型细胞反应)。

            ②致癌作用:不少药物能诱发癌症。

            3)致畸作用:不少药物有致畸作用。反应停事件就是一起严重的不良反应。

            4)致突变作用:如前述,有些化学物质可能为变异源。

            (二)药物相互作用

            临床上联合用药,对病人可能有益,但也有可能有害。因而应研究药物相互作用的机理及原则。药物相互作用主要分药动学相互作用和药效学相互作用。

            1.药动学的相互作用主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、化谢和排泄等环节发生变化,从而影响另一种药物的血浆浓度,进一步改变其作用强度。

            (1)相互作用对药物吸收的影响:

            ①胃肠道pH的改变,可影响药物的解离度和吸收率。例如,应用抗酸药后,提高了胃肠道的pH,此时如果同服弱酸性的药物,由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多,故吸收减少。

            ②改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空,从而可使某些药物的吸收减少。

            ③有些药物同服时可互相结合而妨碍吸收。例如钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物。

            (2)相互作用对药物分布的影响:主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争。药物经吸收进入血循环后,大部分药物以不同程度与血浆蛋白特别是白蛋白可逆性结合。结合型的药物无药理活性,只有游离型的药物分子才呈现药理作用。当药物合用时,它们可在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象,结果是与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来,使后一种药物的游离型增多,因而药理活性也增强。例如保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂,合用时可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来,由于游离型增加而可能引起出血。两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换,是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果,取决于两个条件:①蛋白结合率大于90%;②被置换出的药物的分布容积小于0.15l/kg,临床上常见的实殊死例如表37-1所示:

            2.相互作用对药物代谢的影响有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加(酶促作用),从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速,导致药效减弱。例如,苯巴比妥可导致双香豆素,皮质激素等药物作用减弱。反之,有些药物可抑制肝微粒体酶的活性(酶抑作用),从而使许多其他药物的代谢大大减慢,导致药效增强,并有可能引起中毒。例如:异烟肼、氯霉素、香豆素类均能抑制苯妥英钠的代谢,合并应用时,如不适当减小苯妥英钠的剂量,即可能引起中毒。表37-2、3为临床上常见的酶促作用和酶抑作用引起的药物相互作用。

            表37-1对血浆蛋白质结合有相互作用的药物

            强力结合药被置换药结果
            长效磺胺药、水杨酸类
            香豆素类、保泰松
            保泰松、水杨酸类、苯妥英钠
            乙胺嘧啶
            速尿磺胺类、水杨酸类
            磺酰脲类类降血糖药
            香豆素抗凝血药
            奎宁
            甲氨喋呤
            血糖过低
            凝血时间延长、出血
            奎宁霉素性增强
            甲氨喋呤霉性增强

            表37-2酶促作用引起的药物相互作用

            酶促药物使代谢增快,作用减弱的药物
            巴比妥类
            苯妥英钠
            乙醇
            灰黄霉素、水合氯醛
            保泰松
            香豆素类、糖皮质激素、洋地黄霉甙、苯妥英钠、睾丸素、孕酮,灰黄霉素
            糖皮质激素、维生素D、香豆素类、口服避孕药
            苯妥英钠、华法林、甲苯磺丁脲、氨基比林
            香豆素类
            氢化可的松氨基比林

            表37-3酶抑作用引起的药物相互作用

            酶抑药使代谢降低,作用增强的药物
            氯霉素
            西咪替丁
            酚噻嗪衍生物
            红霉素
            利他林
            异烟肼
            对氨水杨酸
            香豆素类
            苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药,香豆素类抗血药
            华法林、苯茆二酮等抗凝血药,安定、氯氮卓等苯二氮卓类(氯硝基安定、去甲羟基安定除外),氨基比林,茶碱。
            三环类抗抑郁
            茶碱
            双香豆素类、苯妥英钠、巴比妥类
            苯妥英钠(慢乙酰化型者)
            异烟肼、苯妥英钠
            苯妥英钠、甲苯磺丁脲

            3.相互作用对药物排泄的影响在肾小球滤过上的相互作用无明显的临床意义。肾小管分泌是一主动转运过程,需要特殊的转动载体,即酸性药物载体和碱性药物载体。当两种酸性药物或碱性药物合用时,可相互竞争载体而出现竞争性抑制现象,从而使其中一药由肾小管分泌减少,影响从肾排泄。例如,双香豆素能降低氯磺丙脲的排泄,增高其血浓度而发生低血糖反应。表37-4所示是对肾小管分泌有相互作用的药物。

            表37-4对肾小管分泌有相互作用的药物

            抑制肾小管分泌药使分泌减少的药物
            丙磺舒
            水杨酸类
            双香豆素类
            保泰松
            羟基保泰松
            青霉素类、吲哚美辛(消炎痛)、萘普生
            丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、碟胺苯吡唑
            氯磺丙脲
            乙酰苯磺酰环乙脲
            青霉素

            肾小管重吸收主要是被动吸收,因此药物的解离度对其有重要影响。弱酸性药物在酸性尿液中,非离解型,脂溶性高,易被肾小管现吸收,排出较少;而在碱性尿液中,则其解离度增大,脂溶性下降,再吸收减少,从尿中排出增多,弱酸性药物苯巴比妥中毒,临床采用碱化尿液的方法就是这个道理。弱碱性药物则与这种情况相反。尿液酸碱性对一些药物排泄的影响见表37-5。

            表37-5尿液酸碱性对药物排泄的影响

            尿液性质使排泄增多的药物
            碱性
            酸性
            巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素
            吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁,阿米替林

            4.药效学的相互作用药物合用,一种药物改变了另一种药物的药理效应,但对血药浓度并无明显的影响,而主要是影响药物与受体作用的各种因素。具体可分为下述几种形式:

            (1)与受体结合的竞争:例如阿托品拮抗M胆碱受体激动剂,普萘洛尔拮抗β-肾上腺素受体激动剂,酚妥拉明拮抗α-肾上腺素受体激动剂,钠钠络酮拮抗吗啡等。

            (2)敏感化现象:一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强,即为敏感化现象。例如排钾利尿药可使血钾减少,从而使心脏对强心甙敏感化,容易发生心律失常。应用利血平或胍乙啶后能导致肾上腺素受体发生类似去神经性超敏感现象,从而使具有直接作用的拟肾上腺素药如去甲肾上腺素或肾上腺素的升压作用增强。

            (3)神经递质的影响:单按氧化酶抑制剂(如优降宁等)与麻黄素、间羟胺等药物合用,可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高,甚至高血压危象。单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、左旋多巴合用亦能引起高血压危象。

            (4)药理效应的协同:药理效应相同的两药合用时,它们的效应可以协同,如不减量使用,有可能中毒。如阿托品必氯丙嗪合用时,可引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状;氨基甙类抗生素与硫酸镁合用,可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹;氨基甙抗生素互相配配伍,抗菌作用相加,但耳、肾霉性亦增加。

            二、抗生素类药物的不良反应及相互作用

            (一)青霉素类

            1.不良反应

            (1)过敏反应:发生率约为用药人数的0.7%~10%,而且过敏性休克的发生率也最高,这是青霉素的一大缺点。该反应大多发生在已往接受过该药治疗的患者,但也可在首次用药后发生,后者可能与“隐性接触”有交,如饮用注射青霉素奶牛的牛奶,使用污染青霉素的注射器,经常在有青霉素环境中工作,或患有皮肤霉菌病(可产生类似青霉素的物质)造成机体致敏。过敏反应与用药剂量无关,敏感个体在接触微量的青霉素后即可发生,通常由青霉素本身及降解产物(青霉素噻唑酸、青霉烯酸)产生不同抗原决定簇引起,当其进入机体后,分子中的β-内酰胺环打开与血浆和组织蛋白结构中的氨基共份结合,形成青霉素噻唑蛋白,并且相互聚合形成青霉素噻唑聚合物,由半抗原形成全抗原。其中一种是主要决定簇(亦称大抗原决定簇),它诱导产生的抗体为IgG、IgM和少量IgE,与形成ⅡⅢ型变态反应中的溶血性贫血、血清病样反应有关。另一种为次要决定簇(亦称小抗原决定簇),其产生的抗体为IgE,与形成I型变态反应(包括过敏性休克)有关。其中青霉素烯酸还可与体内半胱氨酸之间的二硫键结合,生成青霉素烯基蛋白,是引起迟发过敏反应的主要原因。这些抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸碱性细胞表面,当再次接触到青霉素抗原时,两者相互作用(一分子抗原上所含两个以上抗原决定簇与两分子抗体形成桥式结合),最终导致组织胺、慢反应物质、缓激肽和乙酰胆碱等活性物质的释放,从而产生各种不同过敏反应。青霉素及基降解产物还可通过接触,与表皮蛋白结合,产生皮肤过敏症状(如皮疹、皮炎),此型以细胞免疫为主,与抗体无关。

            (2)心血管系统:青霉素偶可引起暂进性的心电图变化,出现T波平坦或代倒置,甚至发生急性心肌梗塞。此外,青霉素G尚可发生动脉炎或小动脉炎而导致局部组织坏死

            (3)呼吸系统:青霉素可引起哮喘或促使哮喘发作,过敏性肺炎、急性肺水肿和一过性嗜酸细胞性浸润。

            (4)神经系统:当脑脊液青霉素浓度超过8~10单位/ml时,即可引起中枢神经的中毒反应。青霉素对神经组织有一定的刺激性和毒性。局部肌内注射可发生外围神经炎,由于肌注定位错误而引起坐骨神经损坏也并非罕见。青霉素G鞘内注入1万u以上时,可引起头痛、恶心、呕吐等脑膜刺激症状呼吸困难紫绀循环衰竭、肌肉颤搐、惊厥、弛缓性瘫痪发热等反应,严重者甚至死亡,脑脊液中蛋白及细胞均有增加。全身大剂量应用,每天给予几千亏单位青霉素时,可产生腱反射增强、幻觉、肌肉阵挛癫痫样大发作、昏迷等。此种毒性反应多见于肾功能减退或老年的病人,血药浓度增高,尤其是脑脊液药浓度过高,是发生反应的重要原因。脑膜炎或脑血管疾病可使神经系统对青霉素敏感性增高。大剂量静滴(1000万u以上),特别是持续静脉洋注,也可发生此类反应。

            (5)消化系统:青霉素制剂口服可使病人引发药物性结肠炎、发生腹泻、常伴有轻度恶心、少数的病人呕吐。如服药后立即出现胃肠症状,则常是由于直接的毒性作用。

            (6)泌尿系统:曾有上些报告认为,甲氧苯青霉素、青霉素G、氨苄青霉素、羧苄青霉素、乙氧萘胺青霉素、羟胺苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素等均可引起过敏性肾病或间质性肾炎。主要症状为发热、血尿,此外,嗜酸细胞增多及尿中有嗜酸细胞,肾小管细胞受损害及间质水肿伴有白细胞浸润。

            (7)造血系统:青霉素可引发单纯红细胞障碍,表现为嗜酸增多而不伴有其他症状。类白血病反应也有所见,均出现过过敏性休克病人。以往用过青霉素G的病人,再度长期应用大量(每日达1000万u)时偶可出现溶血性贫血,红细胞和红蛋白下降和网织红细胞增多为其特点。溶血系血清中IgG抗体吸附于红细胞,与抗原相互作用的结果(第II型变态反应)。停用青霉素G后,贫血迅速得到纠正。可有粒细胞减少血小板减少及血小板凝集功能异常。

            (8)水、电解质:钾盐及钠盐青霉素G如给以很大量时,可致有明显的血液电解质变化。2000万u青霉素G钾盐,含钾离子约30mmol,在肾衰病人,此种剂量肯定加重高钾血症,并可危及生命。青霉素钾盐不宜作静脉注射。大剂量钠将导致高钠血症伴有低血钾性碱中毒。

            (9)皮肤:青霉素过敏在皮肤可表现各种的皮肤症状与综合征,如周身性荨麻疹、血管神经性水肿斑丘疹为最常见,较少见的有多形红斑样及结节性红斑样反应、紫癜剥脱性皮炎及毒性表皮坏死溶解以及固定性药疹

            (10)血清综合征:青霉素引起的血清性关节炎、皮肤脉管及巩膜外层炎、是死亡细菌引起的过敏所致。

            (11)致畸性:青霉素G、氨苄青霉素及大多数其他青霉素制剂,用于孕妇及上儿比较安全。

            2.相互作用丙磺舒可使青霉素自肾脏排出减少,血浆浓度较高。青霉素与其他某些药物同时口服,可阻碍青霉素吸收,如碳酸氢钠即能明显地影响青霉素的吸收。喹诺酮类药物与青霉素类有协同作用。青霉素类药物能干扰斑氏还原法测定糖尿,产生假阳性,也能升高糖尿病患者尿糖的读数。

            (二)头孢菌素类

            头孢菌素类(Cephalosorins)又称先锋霉素,是一类广谱半合成抗生素。它主要包括有一代头孢菌素、二代头孢菌素和三代头孢菌素等三类,按母核化合物的不同又可分头孢菌素C(Cephalosporin)的衍生物与头霉素C(CeplamycinC)的衍生物两类。该两类的基本化学结构皆为(7-ACA)。头孢菌素类亦含有β-内酰胺环,故亦属于β-内酰胺类抗生素。该类药物的共同特点是:①抗菌谱广,对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌和厌氧菌等常用抗菌药物不术敏感的病原菌均有良效;②对青霉素酶和其他β-内酰胺酶较稳定;③具有良好的药动学特点,如半衰期较长,生物利用度好,血浆蛋白结合率低,分布容积大,部分品种可供口服等;④毒性低,可用于婴幼儿、老年、孕乳妇等;⑤过敏反应率低。

            1.头孢噻吩(头孢娄新、先锋霉素I,CephalothinKeflin)。

            (1)不良反应

            1)过敏反应:常见为血清病样反应如乏力、皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多,一般不严重,为必停药,过敏性休克罕见,尽管临床上不很强调用药前作皮试,但仍应密切观察用药后反应。由于本品(包括头孢噻啶)的侧链与青霉素部分相似,两者可能产生一定交叉过敏,必须引起警惕。

            2)泌尿系统:多数通过主动分泌进入肾小管,很少在近曲小管腔内蓄积,因此对小管细胞毒性较低。但若先前肾功能损害而使用大剂量或与庆大霉素并用,则可导致急性肾小管坏死和类似间质性肾炎的毒性作用。

            3)血液系统:在大剂量应用时可出现血小板减少性紫癜和溶血性贫血。可能由于体内产生了抗药抗体,使被药物包裹的血小板受到攻击而被破坏,以及药物使红细胞发育不全并使之凝集破裂所致。因此,用药最间应注意查血,并密切注意有关症状的出现。4)其它:二重感染,一般由绿脓杆菌、肺炎杆菌和产气杆菌引起,应注意观察和防治。(2)相互作用与盐酸四环素、多粘菌素E、硫酸卡那霉素和葡萄糖酸钙混合易出现沉淀。如与氯化钙、氯丙嗪、乳糖酸红霉素、水解蛋白、氨茶碱、阿拉明、去甲肾上腺素或维生素B、C混合输注,易降低效价。2.头孢唑啉(先锋霉素VCephazolin)(1)不良反应:1)造血系统:部分患者出现溶血性贫血、血小板减少和凝血酶原时间延长等血液学变化、少数病人可出现血清转氨酶升高。2)其他:肌注偶可出现疼痛(加0.5%利多卡因可减轻之)。也可见到嗜酸性白细胞增多,伴发热、皮疹、关节肌肉疼痛等症状。(2)相互作用不可与氨基甙类抗生素混合注射,以免降低疗效

            2.头孢氨苄(先锋霉素ⅣCiphajoxin)

            (1)不良反应:

            1)消化系统:胃肠道症状较为常见,如恶心、呕吐、腹痛、腹泻,但多轻微。用药期间亦可因菌群失调而导致白色念珠菌和其他耐药菌的二重感染。

            2)神经系统:大剂量应用偶见有意识朦胧、昏迷、惊厥和中毒性精神病等中枢症状,停药后很快消失。

            (2)相互作用与青霉素间仍可交叉过敏,虽报道数例不多,对青霉素过敏者最好不用。

            3.头孢孟多(头孢羟苄四唑,头孢羟唑,Cefamandole)

            (1)不良反应

            1)造血系统:由于本品干扰了维生素K正常代谢,抑制γ-羧化反应,导致低凝血酶原血症,出现出血倾向,停药或注射维生素K后可恢复之。

            2)心血管系统:部分患者用药期间饮酒(甚至用酒精擦拭皮肤),可出现心动过速血压下降、心律紊乱、意识障碍等双硫醒样症状,此与本品抑制肝脏醛脱氢酶,导致乙醛增高有关。

            3)其他:部分患者有注射部位疼痛和血栓静脉炎,亦可出现药疹、药热、嗜酸性白细胞增多等过敏症状。

            (2)相互作用:怀氨基甙类并用可增效,但肾毒性亦随之增强,必须严加监护。

            4.头孢噻甲羧肟(头孢他啶,Ceftazidime)

            (1)不良反应

            1)消化系统;少数患者可出现腹泻、二重感染。

            2)造血系统:粒细胞减少、溶血性贫血、血清转氨酶增高

            3)其他:肌注和静注可出现疼痛和血栓性静脉炎

            4)相互作用:与氨基甙类和速尿、利尿酸并用时药量应酌减。

            (三)氨基甙类抗生素

            本抗生素是具有两个或两个以上的氨基糖分子,由配糖链相互连接的一类化合物,统称为氨基甙类抗生素,系从链霉素或小单孢菌类中提出或半合成的衍生物,目前常用的有链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素及乙基西梭霉素。

            1.不良反应氨基甙类抗生素的安全范围较窄,其主要是对肾脏和第八对脑神经的损害。其他不良反应尚有阻断或胳肌的神经肌肉接头及过敏反应等。

            (1)肾霉素;庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素等均对肾脏有毒性,其中以卡那霉素毒性较大,链霉素和妥布霉素仅有较轻微损害作用。各种氨基甙类抗生素对肾脏的毒性与药物在肾皮质的积聚量成正比。由于氨基甙类的体内分布有内脏亲的性,能快速经过近曲小管细胞摄取,浓缩蓄积于肾皮质,其药物浓度可高达血浆浓度的10~20倍,且由于进入上皮质细胞内的药物分解破坏很慢,半衰期长,易造成毒性累积。链霉素、妥布霉素等药物在肾组织结合较少,因此肾毒性较轻。氨基甙类肾损害病理主要为急性近曲小管变性、坏死、断后损伤肾间质。

            (2)耳毒性;本类任何一种药物均可引起第八对脑神经的前庭或耳蜗损害,但各有侧重,损害的程度也有差异,如新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素与乙基西梭霉素以损害耳蜗功能为主,表现为耳鸣与不同程度的听力减退,严重者可引起耳聋。发生率的报道不一约在3%~24%之间。链霉素、庆大霉素主要损害前庭功能,表现为晕眩、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡失调。妥布霉素对耳蜗和前庭功能有同等的损害作用。一般认为耳毒性与氨基甙类特异分布有关,已知在内耳的外淋巴中浓度很高(超过血药浓度670倍),且消除缓慢(耳液半衰期比血浆长5~6倍)。经研究证明,本类抗生素主要影响维持内淋巴离子平衡的主动转运系统,使迷路液中正常的离子浓度改变,因而损伤柯蒂氏器的前庭及耳蜗感觉毛细胞的活动及神经传递,最后造成毛细胞变性及不可逆损伤(感觉毛细胞不能再生),而导致永久性耳聋。

            (3)阻断神经肌肉接头:多见于手术时腹腔内放置大剂量或大剂量静滴后产生,表现为急剧出现的肌无力和呼吸麻痹。尤以乙醚、硫喷妥钠麻醉病人,以及使用肌松剂者,肾功能损害及低钙症患者易发生。经动物研究表明,此系氨基甙类抑制突触前膜乙酰胆碱的释放,并降低突触后膜对递质乙酰胆碱的敏感性所致。

            2.相互作用

            (1)有益相互作用:

            1)青霉素联用链霉素要增强对草绿色链球菌的抗菌作用,对所致的心内膜炎的治愈率较单独任一药物为高。但目前有些菌株对链霉素有极高的抗药性,青、链霉素合用并无协同作用,以庆大霉素代替链霉素与青霉素合用,则可取得较好的增效作用。此外,氨苄青霉素与氨基甙类、头孢菌素与氨基甙类联用,也有较好疗效。

            2)羧苄青霉素与庆大霉素合用时革兰氏阴性杆菌有协同作用,但合用时不宜混合静滴,因易使庆大霉素灭活。因为β-内酰胺环与氨基甙类中氨基交叉了结,使糖氨基断裂,产生氨基酰胺化合物(灭活)。灭活强度:氨苄青霉素>羧苄青霉素>甲氧苯青霉素>苄基青霉素>邻氯青霉素,所以庆大霉素最好单用,不宜混合注射。对于小儿,新生儿的革兰氏阴性杆菌严重感染的败血症及伴有免疫功能缺陷时,宜采用氨基甙类与和经三代头孢菌素合用。

            3)氨基甙类加碳酸氢钠,已确认碱化尿液后可增强氨基甙类抗生素在泌尿系的疗效,有许多医师列为常规联用。

            4)近年已肯定庆大霉素(或妥布霉素)与万古霉素联用,对于肠球菌感染,金葡萄菌肠炎及难辨菱状芽胞杆菌伪膜性肠炎均有协同作用,疗效较好。

            5)与四甲氧苄氨嘧啶(TMP)合用,使疗效增加、霉性降低及用量减少。

            (2)有害的相互作用:本类药物联用抗菌谱不扩大,并因共同的霉性基础,反可增加第八对脑神经和肾脏的霉性,特别是易引起永久性耳聋。氨基甙类合用利尿酸、呋苯胺酸可加重耳霉性,产生严重暂时性或永久性耳聋。合用多粘菌素、头孢噻吩、头孢噻啶、林可霉素、二性霉素B可加重肾损害,甚至引起急性肾小管坏死。与乙醚、肌松剂合用要引起骨骼肌麻痹,常见于手术后呼吸困难,严重者可因呼吸衰竭而死亡。

            (四)四环素类抗生素

            四环素是一类较早应用于临床的常用抗生素,可分为于然产品和半合成品两类:天然产品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素已淘汰,而去甲金霉素我国不生产,故主要为土霉素和四环素;半合成品中有甲烯土霉素、强力霉素和二甲胺环素等。本类抗生素的基本结构、抗菌作用、药动学及临床应用特点相似。

            1.不良反应

            (1)消化系统:胃肠道反应最为常见,在给药最初几天可出现恶心、呕吐、上腹不适、胃肠充气、厌食腹泻等症状。以金霉素反应最为明显,土霉素次之,四环素最轻。其反应发生率与剂量有关:每日剂量为1g时,症状一般不严重;当剂量增至每日2g时,反应发生率可高达30%。

            (2)二重感染:可抑制正常分布于体内的某些部位(如口腔、上呼吸道、肠道等处)的敏感细菌,使正常菌群维持平衡的共生状态到破坏,一些耐药菌和真菌得以大量繁殖,造成二重感染,发生率为2%~3%。大剂量静滴,因药物可随胆汁排入肠道,亦可引起二重感染,一般多见于老、幼、体质衰弱、抵抗力低的患者。特别在合并应用肾上腺皮质激素等药时更易发生,应予注意。

            (3)对骨、牙生长的影响:能与新形成的钙质结合,引起牙釉质发育不全、着色,并易形成龋齿,其损害程度可因药物、剂量和年龄等而异。其中土霉素和强力霉素的毒性远小于去甲金霉素和四环素。怀孕5个月以上或哺乳妇女、以及小于7~8岁的小儿,应避免应用本类抗生素。

            (4)对肝脏的毒性:大剂量长期口服或静脉内给药(每日超过2g)可引起肝脏损害,肝内有广泛性空泡性脂肪浸润。妊娠妇女及儿童,如本类抗生素使用过量可产生脂肪肝,其中以金霉素多见,土霉素及四环素次之。孕妇伴有肾功能不良者尤易发生,有时可致死。成人静脉给药每日不应超过1g,禁用于肾衰患者或孕妇。

            (5)过敏反应:偶可引起药物和皮疹等。常见者有荨麻疹、多形性红斑湿疹样红斑等,有时也可见血管神经性水肿、丘疱疹、固定性红斑及轻症剥脱性皮炎等反应。

            (6)其他:

            1)局部刺激性强,肌肉注射时疼痛,静注可引起静脉炎和血栓形成。金霉素盐酸刺激性最强,土霉素次之,四环素最轻。

            2)肾功能中全患者如连续给药,半衰期可显著延长,蓄积体内可引起氮质血症、血磷过高、酸中毒、体重减轻食欲不振、恶心、呕吐、尿氮和钠排出增多等不良后果。

            3)婴儿应用本类抗生素可出现前囟隆起及视乳头水肿。成人可出现头痛、恶心、呕吐、眩晕、视力模糊、复视颅内压增高症状,停药后可恢复。四环素易透过胎盘,动物实验有致畸作用,值得注意。

            4)四环素过期变质后,可以形成一种抗菌作用弱,毒性大的差向四环素,故应禁用。

            5)本类抗生素治疗急性布氏杆菌病时可能发生赫氏样反应,症状有寒战、发热、虚脱等,此与病原菌被杀后释放出大量内毒性有关。

            2.相互作用

            (1)与硫酸亚铁合用可影响吸收,降低疗效。

            (2)与甲氧氟烷合用加强本类抗生素毒性,导致肾衰,严重者可死亡。

            (3)静脉滴注可降低血浆凝血酶原活性,故宜减少抗凝剂的用量。与潘生丁合用,可增加出血倾向。

            (4)与降糖灵(DBI)合用,可产生酸中毒。

            (5)与糖皮质激素合用,因降低机体抵抗力,易引起二重感染。

            (6)与碳酸氢钠合用,由于pH的改变可使本类药物的吸收减少和活性降低,从而减弱抗菌作用。

            (7)如与复合维生素B合用,将使本类抗生素逐渐失效。与强利尿剂如呋苯胺酸等合用,将加重病人的肾功能损害。

            (8)如与含有钙、镁、铝等二、三价金属离子的药物合用,将使药效减弱,应避免。

            (9)如与青霉素类、二性霉素B、巴比妥类、氯霉素、氢化可地松、肝素、多粘菌素B、磺胺嘧啶钠、乳酸钠、碳酸氢钠、维生素C等药物混合静滴,将发生混浊、沉淀或效价降低。

            (五)氯霉素类抗生素

            1.不良反应

            (1)抑制骨髓:对骨髓造血功能的抑制是最重要的毒性反应,可分为以下两类:

            1)可逆性抑制:主要影响红细胞、白细胞、血小板的形成,例如在用药过程中可引起血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症,这些变化多在长期或多次用药过程中发生,其发生率约占用药者1/5000~1/10万。

            2)不可逆性抑制:如再生障碍性贫血,极少见,发生晚,但死亡率高,应警惕。这种毒性反应与剂量无明显关系,可能是一种变态反应。

            (2)灰婴综合征:在早产儿和新生儿,氯霉素每日用药量若大于100mg/kg时,往往出现腹胀、呕吐、呼吸不规则、进行性面色苍白、紫绀、循环衰竭等症状,一般称为灰婴综合征。

            (3)胃肠道、口腔、肛门及生殖器等症状:胃肠道反应主要有腹胀、腹泻、食欲减退及恶心、口腔症状如粘膜充血、疼痛、糜烂、口角炎舌炎等,与维生素B族缺乏,特别是核黄素缺乏症状相似。少数患者有肛门裂,并有浆液性渗出。女性患者偶见阴道炎等。停药后这些症状迅速消失。偶见腹泻持续数周之久。

            (4)过敏反应:引起的过敏反应较不见,但也可引起皮疹(水疱型、斑丘疹型,荨麻疹、麻疹样皮疹、过敏性紫癜等)、日光皮炎、血管神经性水肿等。皮疹一般较轻,停药后可迅速消退。文献中报道因应用本品而致过敏性休克者要获恢复。

            (5)二重感染:应用本品可使体内敏感菌株消灭,耐药菌株趁机繁殖而引起二重感染,但不如四环素族严重,有和病人出现显著的临床症状。

            (6)其他:可引起视神经炎视力障碍多发性神经炎神经性耳聋以及严重失眠。有时发生中毒性精神病,主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等。老年及女性患者发生率较高,常在用药3~5日后发生,停药后2~3日逐渐消失。在用药过程中还可能出现黄疸,肝、脂肪浸润甚至急性肝坏死,多在肝脏已有一定病变的基础上发生。

            2.相互作用最好单独静脉滴注,忌与氢化可的松并用。巴比妥类药物有降低本品和血浓度及治疗性作用,故两者不宜并用。有人认为与红霉素、四环素、土霉素、氨化可的松等酸伍可使效价减低,与万古霉素、卡那霉素、磺胺嘧啶钠,能量合剂等亦属配伍禁忌。

            (六)大环内酯类抗生素

            大环内酯类抗生素有红霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、麦迪霉素、柱晶白霉素、泰乐霉素、麦利多霉素、交沙霉素、蔷薇霉素、巨大霉素等,是一类化学结构和抗菌作用相近似的抗菌药物,具有大内酯环的共同核心。

            红霉素(Erythromycin,Ilotycin,F-Mycin)

            (1)不良反应:不良反应较少。口服大剂量(如每次1g)时,可出现胃肠道刺激作用。如上腹痛,恶心、呕吐、腹泻等。与广谱抗生素不同,很少引起肠道菌群的变化。偶有药疹、发热等过敏反应。本品本身并不引起黄疸,但无味红霉素则可引起胆汁郁积性黄疸,用此制剂的患者往往在服药14~21天产生腹痛、恶心、呕吐、继之出现黄疸,发热、血液中白细胞及嗜酸性粒细胞增多,血清胆红质和转氨酶增高,停药2~3日可转为正常,再给药又可重新出现,这可能是一种过敏反应。静脉滴注常用红霉素乳糖酸盐,如滴入浓度较高或速度较快,可发生疼痛和静脉炎。有报道,烧伤病人应用后易发生血栓性静脉炎。肝病和肝功能不全者慎用。

            (2)相互作用:与青霉素G、头孢菌素等联合应用有可能发生拮抗作用。不能用生理盐水或其他无机盐溶液配制,以免引起沉淀。红霉素可增加茶碱的血清浓度,应引起注意。

            (七)洁霉素(林可霉素,Jiemycin,Lincomycin)

            1.不良反应洁霉素的直接毒性很低,成人每日给3.6g,可以耐受而无不良反应。但可产生致死性伪膜性肠炎。

            (1)心血管系统:快速静注大量洁霉素可有潮红及发热感。恶心、呕吐、低血压、呼吸困难及心电图改变。快速静脉输入1~2g可致静脉炎。

            (2)消化系统:本药的最突出的不良反应为腹泻,从稀便到危及生命的伪膜性结肠炎。

            (3)千血系统:少数病人发生粒细胞减少及血小板减少,其因果关系尚无一致意见。

            (4)皮肤:可发生日旋光性过敏反应及丘斑疹

            2.相互作用在试管内可见到洁霉素与大环酯类抗生素。由于它们与细菌核糖体的亚单位的结合部位相同,这种抑菌作用机理,也提示了洁霉素可以影响青霉素及头孢菌素的杀菌作用。因之与这类药物不应伍用。

            (八)多粘菌素B(PolymyxinB,AerosporinPolyfax)

            1.不良反应

            (1)消化系统:大剂量可致恶心、呕吐、腹泻。

            (2)神经系统:大剂量,特别是总剂量超过3mg/kg时,可引起神经性系统功紊乱,如口周围麻木、水肿,严重者停止呼吸。另外还不皮肤感觉异常、头晕、眼球震颤共济失调等毒性反应,停药后可消失。静脉滴注如剂量大、滴速快,可因神经肌肉接头的阻断而致呼吸抑制

            (3)泌尿系统:本品对肾脏有毒性,主要表现在对肾小管的损害,可发生蛋白尿管型尿、甚至血尿、氮质血症、但停药后可恢复。肾功能不全者宜减少剂量,勿超过剂量,勿与肾毒药合用。

            2.相互作用如卡那霉素、青霉素G、细胞色素C、能量合剂、氢化可的松等配伍,有的可引起混浊、沉淀,有的变色。如与红霉素、土霉素、万古霉素、氨茶碱、氨化可的松、碳酸氢钠配伍,可使效价减低。与磺胺药及甲氧苄氨嘧啶合用具有相同作用。

            (九)抗真菌抗生素

            我国目前临床常用的抗真抗生素有灰黄霉素、二性霉素B、制霉菌素、5-氟胞嘧啶、克霉唑、咪康唑、酮康唑等以及常用植物抗真菌药。

            1.灰黄霉素(Griseofulvin,Fulvicin,Grifulvin)

            (1)不良反应:严重不良反应少见,头痛发生率有15%,有时较严重。

            (2)其他不良反应有:

            1)消化系统:恶心、上腹部不适,多见于较大剂量时,偶有腹泻、腹胀气、口角炎、黑色舌苔、中毒性肝炎,个别患者可出现胆汁郁积性黄疸。

            2)神经系统:嗜睡、困倦较多见;有时出现眩晕、失眠、羞明激动、精神紊乱、社力障碍等,但这些症状在继续治疗时可自行消失,不影响治疗。

            3)血液系统:白细胞与中性粒细胞减少,单核细胞增多,并出现点状嗜酸性细胞。疗程超过1个月以上者,应作血液检查,每周至少1次。

            4)过敏反应:少数病人出现斑丘疹和红斑(约3%),严重者有血管神经性水肿、药热和荨麻疹等。因本品获自青霉菌,故与青霉素之间可能有交叉过敏反应,应予注意。少数病人还可发生光感过敏反应。

            5)其他:除上述不良反应外还可导致皮肤潮红、蛋白尿、管型尿和心动过速。根据动物试验证明有致畸胎和致癌作用。

            2.二性霉素B(AmphotericinB,Fungizone)

            (1)不良反应

            1)泌尿系统:为本品的主要中毒反应。80%以上病人有肾功能降低,可发生氮质血症、伴有蛋白尿和管型尿,长期治疗偶可引起肾功能的衰竭。因此,要定期检查肾功能及尿常规。

            2)消化系统:食欲减退、恶心、呕吐等颇为常见。有20%病人发生呕吐,严重者火应停止用药;偶有胃肠道出血者。

            (2)其他不良反应;血栓性静脉炎、寒战与高热、血压降低、脸部充血、短暂耳前庭障碍等。偶可出现心律失常、胸痛、呼吸困难、痉挛或惊厥等,尤其在快速静滴时更易发生。鞘内注射可引起蛛网膜炎、背部及下肢疼痛、瘫痪、大小便失禁,故仅适用于严重脑膜炎和静脉给药不能完全控制的疾病。

            三、抗菌药物的不良反应及相互作用

            (一)磺胺类药物的不良反应与相互作用

            1.不良反应

            (1)心血管系统:磺胺所致的心肌炎,主要见于最老的磺胺,同时伴有周身性过敏反应,这种罕见的并发症是过敏所致。

            (2)呼吸系统:有些病人应用磺胺后出现Loeffler氏综合征,少数病例当再用磺胺时,则再出现症状。

            (3)神经系统:应用较新的磺胺类的药物时,偶可内陆头痛、思睡、思维敏锐性减低及其他精神异常的表现。也可发生神经炎,甚至神经炎或脑膜炎。

            (4)消化系统:可发生恶心、呕吐及食欲不振,这常常是毒性所致。磺胺所致的肝损害有三型:肝细胞肝炎、肝细胞型伴不胆汁蓄积的混合型肝炎及慢性进展性肝炎可能伴有肝硬变。

            (5)泌尿系统:有两种并发症,一种是在肾脏的集合管、肾盏、肾盂及输尿管内磺胺类药物的结晶形成;另一种为肾组织及血管的损害,如急性肾小管坏死、间质性肾炎、急性脉管炎、急性肾小球肾炎、急性肾衰与血清病综合征、周身性脉管炎或皮疹、还可能伴有肝毒理反应。自从应用新的及易于溶解的磺胺后,肾脏损害与其他不良反应一样,均已少见。

            (6)造血系统;磺胺所致的溶血可能与下列一种或几种机理有关:

            1)因为大剂量或肾疾病,药物排泄出减少而血中浓度升高;

            2)后天获得性过敏,反应为Coombs试验阳性;

            3)遗传性红细胞代谢异常,即6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏;

            4)存在有所谓的红细胞内不稳定的血红蛋白,即血红蛋白Zurioh、血红蛋白Torino、血红蛋白H等。

            (7)内分泌、代谢:应用大剂量时,可产生高氯血症代谢性酸中毒。磺胺可致低血糖症,从而产生了抗糖尿病的硫酰基尿素制剂。磺胺中毒时也可出现低血糖反应。引起低血糖的重要原因之一,是抗菌磺胺与硫酰基尿素化合物相互作用所致。

            (8)皮肤;常见于皮疹,可能为过敏性的。多为丘斑疹而不是荨麻疹,其发生率约为1%~3%,儿童较少见。

            (9)对下一代的影响:磺胺对人的早期发育没有什么影响,表现在妊娠期应用磺胺治疗后,对胎儿无毒性作用。但有些回顾性研究指出,在妊娠早期,母亲应用磺胺比未用的对照组,婴儿畸形率高,但即使有之,其致畸作用也是不强的。磺胺及水杨酸盐类均可引起婴儿核黄疸,以致与血浆蛋白结合很紧的胆红素置换出来,成为不结合的胆红素,游离的胆红素可进入组织内,形成胆红素性脑病。这些药物在妊娠最后3个月或授乳期不要应用。

            2.相互作用磺胺与制酸剂合用,可减少吸收,碱性尿可增加磺胺的排出。甲糖宁与磺胺苯吡唑或磺胺二甲异恶唑合用,阁下低血糖。磺胺二甲基异恶唑可加强静注速效巴比妥类的麻醉作用,是由于二者竞争血浆白蛋白结合部位所致。

            (二)喹诺酮类

            喹诺酮类(Quninolones)是在萘啶酸的基础上发展起来新的抗菌药。目前上市用于临床的有:氟哌酸、甲氟哌酸、氟啶酸、氟嗪酸和丙氟哌酸等。

            1.不良反应不良反应少,发生率约为3.8%~6.8%,主要有胃肠道反应、皮肤过敏,少数出现轻度神经系统反应(头痛、头昏、眩晕、震颤等),但可耐受;偶见白细胞减少、嗜酸细胞增多、肝酶短暂升高,非蛋白氮、血清肌肝上升者有0.1%~0.5%,故肾功能不良者慎用。氟哌酸大剂量应用时会发生晶尿症。丙氟哌酸可产生神经毒性,氟哌酸在极少数病人中可诱发癫痫发作,故慎用于有惊厥病患者。新喹诺酮类可引起未成年动物的软骨组织损害,导致软骨病,故不宜用于儿童和孕妇。老个易发生不良反应,用药应注意。

            2.相互作用有报道应用本类药物同时口服氢氧化铝或氢氧化镁制剂,可降低丙氟哌酸的血浓度。本类药物为肝代谢酶抑制剂,能降低茶碱在肝内清除,使茶碱血浓度升高而出现毒性反应;同理亦不宜与口服抗凝药合用。

            (三)呋喃类药物的不良反应及相互作用

            1.不良反应

            (1)消化系统:最常见的是恶心、呕吐和厌食等消化道反应,往往比较严重,常因不能耐受而被迫停药,这可能由于药物作用于中枢神经系统而引起,但也不能排除药物直接对消化道的影响。

            (2)神经系统:在剂量过大或长期持续治疗或肾功能有损害时,可出现外周神经炎,表现为末梢感觉异常,严重疼痛,肌肉无力及腱反射消失等,这可能与干扰神经组织糖代谢有关。

            (3)血液系统:先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者应用呋喃妥因后,可发生溶血性贫血,这可能与抑制谷胱甘肽还原酶有关。此外,偶可见肝细胞损害,胆汁淤积性黄疸和巨细胞贫血等。

            (4)其他:偶见皮疹和药热等过敏反应,在一些年龄较大的患者能突然发生寒颤、咳嗽,呼吸困难等类似心力衰竭的症状,同时有嗜酸性白细胞增多,一旦发生应用立即停药,停药后数小时内往往可恢复。

            2.相互作用与萘啶酸之间有拮抗作用故两药不能同时使用。

            四、抗结核病药和抗麻风病药的不良反应与相互作用

            结核病和麻风病同属分技杆菌引起的疾病。由于分技杆菌生长速度缓慢,可长时间处于相对静止状态,所以这两种疾病的病程发展往往是缓慢的。化学治疗时间需要长期用药是它们的特点。因此病人的合作情况、药物的毒性和细菌抗药性就成为治疗过程中的共同问题。对这两种疾病的治疗药物实际上有一部分是相同的。

            (一)抗结核病药物抗结核药中疗效较高、毒性较低的有异烟肼、甲哌力复霉素、链霉素和乙胺丁醇,可作为第一线抗结核病药;对氨水杨酸钠、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、环丝氨酸、氨硫脲、紫霉素等疗效低或毒性较大,应列为第二线抗结核病药,用于对第一线药物耐药菌感染和复治的病人。在我国,鉴于当前药品生产的实际情况,暂将对氨水杨酸钠保留作为第一线药物,把甲哌力复霉素、乙胺丁醇列入第二线、随着制药工业的发展,这种情况将会改变。

            异烟肼(雷米封,Isoniazid,INH,Rimifon)

            (1)不良反应

            1)神经系统:如果不同时服用维生素B6,外周神经炎的发生率相当高,每日剂量6mg/kg时发生率约为20%。可引起失眠和精神兴奋等中枢神经系统症状,严重者可致抽搐、昏迷和中毒性精神病。

            2)肝损害;较大剂量或较长期应用可致肝损害,严重者肝呈多叶性坏死。年龄愈大发生率愈高。有报道20岁以下病人中发生肝损害者极少,20~34岁者发生率为0.3%,50岁以上者为2.3%;服用该药的病人中,有12%可见血浆转氨酶活性增高。发生肝损害的机理不明,近年有人提出这一毒性可能与本品代谢产物乙酰肼对肝细胞的损害有关,故快乙酰化者可能更易受损害。老年和原来有肝病者应慎用。

            3)过敏反应:常见的有皮肤疹、药热、偶见粒细胞缺乏、视神经炎、排尿困难等。与吡嗪酰胺和乙硫异烟胺可能有交叉过敏反应,应予注意。

            (2)相互作用:此药与其他单胺氧化酶抑制剂合用,可导致神经改变伴有色觉障碍及罕见的其他视力紊乱或弱视,与苯妥英钠合用更易产生头晕,动作不协调及过度镇静的症状。应避免与富含酪胺的食物共食。

            (二)抗麻风病药抗麻风病药物中疗效较好、经验较多、应用最广的是砜类药物-氨苯砜;其他如丁氨苯脲、麻风宁、氯苯吩嗪等对麻风病亦有一定疗效。

            氨苯砜(苯丙砜Dapsone,DDS,Phenprofone)

            (1)不良反应

            1)血液系统:较常见的不良反应是溶血和发绀。每日用氨苯砜100mg,有25%的病人可产生贫血,G-6-PD缺乏的患者尤易发生。

            2)消化系统:有时出现恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道症状。

            3)其他:皮疹、药热、头痛、失眠、中毒性精神病等,停药后可恢复,剂量过大还可引起肝损害和剥脱性皮炎。在治疗早期呀增量过急,患者可发生麻风症状加剧的反应(麻风反应),一般认为是机体对菌体裂解产生的磷脂类颗粒的过敏反应,可能是预后良好的表现。

            (2)致畸性:有致畸性,孕妇忌用。

            五、抗病毒药物的不良反应及相互作用

            金刚胺(金刚烷胺,三环癸胺,AmantadineSzmmeterl,Virofral)

            (1)不良反应:毒副作用较小,但每天用量超过2000mg时出现注意力不集中、头痛、激动、震颤、失眠、嗜睡、幻觉、语言不清、运动失调等,偶可致恶心、呕吐、腹泻、便秘口干和皮疹、严重者可致体位性低血压、尿潴留甚至惊厥。忌用于驾驶员及精细、机敏工作者,对于中枢神经系统疾病(帕金森氏病除外)、老年脑动脉硬化、癫痫患者及妊娠(致畸)或授乳妇女(从乳汁排出)宜慎用或不用。

            (2)相互作用;与解热止痛药并时应注意退热作用可能增强。与酒精并用时中枢神经抑制作用加剧,易引起醉酒。皮质激素抑制机体免疫反应,虽可减轻病毒感染的中毒症状,但不利于清除病毒,两者并用时应慎用。

            六、抗寄生虫药物的不良反应与相互作用

            (一)抗疟药

            在抗疟药中,氯喹、伯氨喹和乙胺嘧啶仍然分别是目前控制疟疾症状发作,防止疟疾复发和传播以及预防疟疾的首选药物。我国创造的咯萘啶疗效与氯喹相当,也可用于脑恶性疟疾的抢救。我国从青蒿中分离出有效成分青蒿素抗疟作用快,副作用轻微,且对耐药虫株有效,但复发率高为其缺点。近年研究的哌喹及甲氟喹等均是治疗耐药虫株感染的重要药物。新近报道的硝喹,副作用轻微而抗虫谱广,值得重视。

            1.氯喹(氯喹啉Chlorquine)

            (1)不良反应;一般不良反应有头昏、头痛、乏力、胃肠道反应、皮肤瘙痒、耳鸣等。饭后服用可减轻。但剂量较大,用药时间较长,可出现严重的毒性反应,宜注意。

            1)视网膜损害;在视网膜内有高浓集,约80倍于肝浓度,因此,大剂量久服可致视网膜损害,早期可见暗适应减退和色觉障碍,随后出现中心性暗点,视力大受影响。严重者出现视网膜动脉收缩,水肿及视野缩小,则较难恢复。此反应可能与本品影响蛋白质合成,抑制巯基酶活性,从而干扰视网膜维生素A代谢有关。

            2)心脏抑制:对心肌和传导系统有抑制作用,严重时可发生阿-斯综合征,因此不宜静脉推注。由于肌内注射吸收迅速,特别对小儿危险性更大,除非必要时一般不宜肌注。

            3)皮肤反应:可出现皮肤干燥瘙痒皮疹、甚至剥脱性皮炎。有牛皮癣者慎用。

            4)其他:长期服用本品的孕妇出现胎儿视网膜和第八对脑神经损害。因此孕妇慎用。偶见白细胞减少。

            (2)相互作用:不宜一保泰松并用,因两者均可引起皮肤反应;不宜与单胺氧化酶抑制剂并用,以免增加毒性;宜与氟羟强的松龙合用、因易致剥脱性红皮病;据报道,与奎宁并用治疗恶性疟可致拮抗;氯喹同类药物(氨酚喹、羟基氯喹等)能抑制氯喹代谢,二者并用时可使氯喹血中浓度增高。

            2.伯氯喹(伯喹,伯氯喹啉,Primaquine)

            (1)不良反应

            1)消化系统:毒性较其他抗疟药大。若每日剂量达到30mg(盐基),易发生倦乏、头昏、恶心、呕吐、腹痛等不良反应,停药后可消失。

            2)造血系统:少数特异质者可发生急性溶血性贫血,临床表现有黄疸的酱油色尿,这是由于患者红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD),影响了红细胞内的递氢过程,导致还原型谷胱甘肽生成减少,从而使红细胞不能抗御伯氨喹的羟化代谢产物的氧化破坏而发生溶血,还可出现高铁血红蛋白血症,有紫绀、气紧等缺氧症状,可静脉注射美蓝1~2mg/kg解救。少数患者还可出现粒细胞减少或缺乏。

            3)孕妇忌用,急性细菌和病毒感染及糖尿病者慎用,因这些疾病可增加溶血。

            (2)相互作用:不宜与其他具有溶血作用或抑制骨髓造血作用的药物合用,不宜与氯胍合用,因能抑制本品代谢失活而增加其毒性。

            3.奎宁(金鸡钠霜,Quinine,Chinine)

            (1)不良反应

            1)神经系统:大剂量易致第八对脑神经及视神经损害,严重者可有耳聋、眩晕、复视、视野缩小出现暗点。有耳聋、前庭障碍、视神经炎者禁用。

            2)心血管系统:有抑制心脏作用,静脉推注易致休克,不宜采用;静脉滴注亦宜密切注意观察血压变化;肌肉注射可引起组织坏死,必要时采用深部臀肌注射。

            3)造血系统:少数特异质者可发生急性溶血反应,宜注意。

            4)其他:霉素性较大,成人口服致死量约为8g,每日用量超过1g,或用药较久,常出现耳鸣、眼花、头痛、恶心、呕吐及视、听力减退等金鸡钠反应,停药后常要恢复;高敏性者即使小量亦可出现上述症状,宜加注意。

            5)致畸性:大剂量有致畸和兴奋子宫平滑肌作用。

            (2)相互作用:1)常与伯氨喹或乙胺嘧啶合用时,以获得根治和增强防治耐药虫株效力。2)不宜与氨基糖甙类抗生素、呋喃苯胺酸、利尿酸并用,以免增强对第八对脑神经的损害。

            4.青蒿素(青蒿素Artiannuin,Artemisinin)

            (1)不良反应

            1)消化系统:不良反应很少,3.4%的病例可出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等消化道症状。

            2)造血系统:个别人偶见一过性转氨酶升高及皮疹。

            3)其他:肌注部位较浅时,易致局部疼痛和硬块。

            (2)相互作用:与甲氧苄氨嘧啶并用有增效作用,并可减少近期复发。

            (二)抗阿米巴及抗滴虫药

            治疗阿米巴病药物根据治疗效果可分为肠内抗阿米巴病药,肠外抗阿巴病药及肠内外抗阿米巴病药三类。在肠内抗阿米巴病药中,巴龙霉素毒性最低,是治疗急性阿米巴痢疾及带包囊者的常用药物,但有产生亚急性髓鞘视经病变危险,故国外近年有用副作用轻微的二氯散糠酸酯来取代的趋势。肠外抗阿米巴病苰中,氯喹由于疗效显着,毒性低于依米丁,仍然是治疗阿米巴肝脓肿的重要药物。肠内外抗阿米巴病药中,甲硝唑由于毒性低,疗效高,口服方便,适应范围广,不产生耐药性,因此,是治疗阿米巴的首选药物,也是治疗阴道滴虫病的首选药物。依米丁由于毒性大,已较少用于阿米巴肝脓肿,有时用于重症急性阿米巴痢疾,其同类药物去氢依米丁毒性稍低;近年报道的哌硝噻唑对治疗阿米巴肝脓肿,阿米巴痢疾及滴虫病均有国佳疗效,值得重视。

            甲硝唑(甲硝基羟乙唑、灭滴灵、灭滴唑)

            (1)不良反应

            1)消化系统:常见副作用有食欲不振、恶心、上腹不适、腹泻和腹痛。

            2)泌尿系统:有些病人尿呈红棕色,口中常有刺鼻金属味。少数病人有荨麻疹、瘙痒、膀胱炎困难,对白色念珠菌无效,且可使白色念珠菌病加重,

            3)神经系统:对神经系统有毒性。偶见肢麻木、感觉异常、恢复较慢、且不完全,治疗期间如出现济失调或其他神经症状的应停药。有神经系统疾患者禁用。

            4)造血系统:偶见白细胞减少。有血液疾患者禁用。重复疗程前应做白细胞计数。

            5)致畸性;在接受治疗患者尿中发现有致突变活性。因此,妊娠3个月以及哺乳期妇女应避免应有应用。

            6)其他:治疗期间饮酒者可出现头痛、潮红、呕吐和腹痛等类似戒酒药双硫醒(Disulfiram)所致的症状。有些病人出现舌苔、舌炎和口腔炎,可能与此有关,宜注意。

            (2)相互作用:治疗阴道滴虫病时不宜并用土霉素,以免影响疗效。

            (三)抗血吸虫病药

            治疗血吸虫病药可分为有锑化合物与非锑化合物与非锑化合物两大类。吡喹酮是吡嗪异喹啉衍生物,1977年报道其用于抗寄生虫虫具疗效高、疗程短、不良反应少、服用方便的抗虫谱广等优点,已成为当前治疗血吸虫病的首选药物。不良反应有:

            (1)心血管系统:成年患者服药后大多心率减慢,儿童多数心率增快,偶见T波低平等心电图改变。

            (2)其他:副作用轻微而短暂。主要有头昏、头痛、乏力、恶心、腹痛、腹泻等。少数出现低热、瘙痒、皮疹等过敏反应,个别有血清转氨酶升高。

            (4)抗肠虫病药

            抗肠虫病药包括抗蛔虫药、抗晓虫药、抗钩虫药和抗绦虫药。早期多应用天然植物药或其有效成分如山道年等。由于新药研制不断取得成绩,过去疗效低,毒性大的药物已逐渐被淘汰。近年来,高效低毒的广谱抗肠虫新药相继出现,如咪唑类、嘧啶类等,它们多能对一种以上的肠道寄生虫有较强的驱杀作用。

            1.左旋咪唑

            (1)不良反应

            1)神经系统:少数患者偶有眩晕、头痛、失眠。

            2)消化系统:少数可出现恶心、呕吐、腹痛或引起轻度肝功能变化。

            3)其它:妊娠期早期和进行性肝、肾患者禁用。

            (2)相互作用:切勿与四氯化碳等脂溶性药物同服,以免增加毒性。

            2.哌嗪(哌哔嗪、Piperazine)

            (1)不良反应

            1)消化系统:此药毒性低,偶可发生恶心、呕吐、腹痛、腹泻。

            2)过敏反应:过敏患者可发生湿疹样皮肤反应、流泪、流涕、咳嗽及支气管痉挛,一般反应率为1%~4%,不需停药症状可消失。

            3)神经系统:剂量大超过6g时,可能发生眩晕、震颤、乏力,共济失调、健忘,脑电图不正常、甚至有癫痫发作及视觉障碍等神经症状,严重时可致呼吸麻痹。

            (2)相互作用;肾功能不良者药物排泄减慢,应减少剂量。大剂量时可增加氯丙嗪的作用。与噻嘧啶有拮抗作用。

            七、作用于中枢神经类药物的不良反应与相互作用

            (一)中枢兴奋药

            咖啡因不良反应

            1)心血管系统:大量服用咖啡因者可能与急性心肌梗死发病有关。另外可此起快速性心律失常和早搏

            2)神经系统:大剂量咖啡因可引起不安、失眠、神经过敏及震颤;也可产生类似焦虑性神经官能症的症状。

            3)消化系统:大剂量咖啡因可致恶心及呕吐,咖啡因是胃酸分泌的强刺激剂,并可使十二指肠溃疡加重。

            4)内分泌、代谢:咖啡或等量的咖啡因肌注,使血中游离脂肪酸增多。这可能由于咖啡困所致的应激作用。

            5)对下一代的影响:大量服用咖啡因,自发流产死胎早产的发生率高,胎儿先天畸形发生率增大。

            (二)麻醉镇痛药

            目前有20多种治疗上使用的镇痛制剂属于麻醉镇痛药,使用的最广泛的是吗啡、哌替啶、美沙酮。通常用于镇咳的阿片生物碱也属于这一类。海洛因(一个吗啡的衍生物)在医疗上的应用有限,绝大多数国家已完全禁用。

            吗啡

            (1)不良反应

            1)心血管系统:吗啡阴断血管的交感神经并兴奋迷走神经核。通常,在临床上无任何重要性,但如病人突然站立,由于外周血管扩张而产生的体位低血压,能使患者眩晕甚至昏厥,通常,吗啡不改变心输出量或心脏收缩频率。但有些病人可能产和轻度的心搏徐或心动过速。在缺血性心脏病例中吗啡可减少心脏的作工和氧耗。应用降压药物或吩噻嗪类药物的病人,患心肌梗塞的或血容量减少的病人,如使用吗啡会使动脉压进一步下降。

            2)神经系统:能抑制呼吸活性,即使给予人体以治疗剂量的盐酸吗啡也会损害呼吸的所有功能(频率、深度和分钟通气量),呼吸频率的改变最为明显,呼吸功能正常的病人使用治疗剂量的吗啡后出现的呼吸损害通常没有危险性,但对于有呼吸器官疾病的病人或者和其它药物合用时,凶险性分明显增加。

            3)消化系统:吗啡对胃和肠道平滑肌有直接作用,但使括约缩而使纵向肌紧张性减弱,导致肠道分节增加而蠕

            ■[此处缺少一些内容]■

            7)戒反应:长期使用麻醉镇痛药的成瘾病人突然停药后戒断症状尤为显著。吗啡戒断综合征可以下述各种征象和症状的合并形式出现:

            ①植物神经系统机能亢进。交感神经系统兴奋,其表现为:流泪、流鼻水、出汗鸡皮、瞳孔散大、血压升高、心率增加和体温升高。

            ②副交感神经系统机能亢进,其表现为:呕吐、腹痛和腹泻。

            ③精神兴奋性增强:可能出现惊恐、不安、打呵欠、震颤和腹泻。

            ④肌肉和关节疼痛

            (2)相互作用:如果同时使用催眠药、全身麻醉药、神经安定药或其它能减弱传入冲动对呼吸神经元激活作用的药物,则镇痛药对呼吸的抑制作用明显增强。酗酒者给予吗啡就特别危险;当血液中有高浓度的酒精时,即使小剂量吗啡(0.3~0.4mg)也可能致死。当病人还处于肌肉构驰药后作用的影响下,给予吗啡也会使呼吸抑制作用增强。因为麻醉镇痛药除了抑制对呼吸中枢的传入冲动外,也能损害呼吸的传出(运动)神经支配。单胺氧化酶抑制剂能增强麻醉镇痛药的作用,引起惊恐、精神错乱和严重的呼吸抑制。吩噻嗪衍生物能增强吗啡对中枢神经系统的抑制作用。这些制剂与吗啡合用时,能导致血压明显下降。吗啡能减弱利尿药的作用。

            (三)抗精神病药的不良反应与相互作用

            抗精神病药(Antipsychoticdrugs)又称强安定药(Majortranguilizers)或精神松驰药(Neuroleptics),主要用于治疗精神分裂症或其他精神病,近年来发展很快,新药品种很多,现临床应用的除吩噻嗪类外,尚有硫杂蒽类、丁酰苯类等。常用的药品有;氯丙嗪、氟奋乃静、甲硫哒嗪、氟哌啶醇、氯氮平等。

            1.不良反应这类药物阻滞中脑边缘系统、锥体外系统(苍白球、纹状体)以及丘脑的多巴胺能受体。因之,这类药物不仅影响行为,而且也有锥体外及神经内分泌改变如男子女型乳房、乳溢、无月经及体重增加。此外,大多数抗精神病药,都具有抗胆碱能作用而出现视力模糊、口干、使秘等。肝碱能活性相对减低及纹状体黑质系统对多巴胺高敏感,则发生迟发的运动障碍。几乎所有的这类药物均阻滞α-肾上腺素受体,因而出现低血压。这类药物的镇静作用,对焦虚不安的人是有用的,但对其他人则成不良反应。最常见的有精神错乱,这较易见于老年人,伴有兴奋、幻觉及定向能力障碍。在用药的早期对骨髓的直接毒性作用可导致粒细胞缺乏症,表现为发热。中毒性心肌病为迟发的不良反应。以往使用吩噻嗪可诱发胆汁积性黄疸,后来罕见,这可能由于化合物特别是氯丙嗪不纯之故。也可诱发皮炎,甚至有致癌作用,在一定的鼠类用吩噻嗪类可诱发自发性乳腺癌,这可能与催乳激素浓度升高有关(精神松驰药可使催乳激素浓度增高。)

            (1)心血管系统:氯丙嗪及其他抗精神病药可导致低血压,特别是体位性低血压是与剂量有关。氯丙嗪阻滞血管的α-肾上腺素受体,同样,对患嗜铬细胞瘤病人的血压也易受影响而下降,故注射精神松驰药是凶险的。

            (2)呼吸系统:吩噻嗪类可使通气受抑制,这可能由于中枢性的兴奋减弱;在慢性气道阻塞的病人,这种作用明显。氟哌啶醇(Ha-loperidol)似较安全,但氟哌啶有减弱芬太尼的呼吸抑制作用。

            (3)神经系统:应用抗精神病药后,可发生下列的锥体外系综合征;它们的临床表现、发生率、出现的时间、病理生理变化及治疗均不相同。

            1)张力障碍:服药后几小时内突然出现运动症状,哪眼球旋动危象、肢体或轴或性张力障碍(包括)或它们合并出现。儿童及年青个特别易于发生。张力障碍是暂时性的,在几小时或两天内不用特殊治疗即可消失。

            2)静坐不能(静坐恐怖)症:可能在用药后几天内出现,许多病人的症状可自然消失,或增加所用药物的剂量后才消失。

            3)帕金森综合征:表现为运动功能减退、强直或震颤,分别的或综合出现,并且比其他锥体外系反应常见。

            4)迟发性运动障碍:发生在治疗后几周、几个月甚至几千年,主要影响口面部肌肉伴有口唇咂嘴、舌及咀嚼运动。偶而出现更广泛的运动如舞蹈动作。这种不良反应,在大多数病人中是不可逆转的。发病的机理尚不明,可能是抗精神病的长期抑制作用,致使纹体发生超敏感现象。

            5)亚性综合征(malignantsyndrome):是抗精神病药的锥体外系及植物神经作用的复合表现,是抗精神病药治疗最严重的并发症。临床表现为严重的运动功能减退性强直,伴有高热、苍白、肺充血、高血压及心动过速,偶尔最后发生昏迷及死亡。

            (4)消化系统:多数抗精神病药具有抗毒蕈碱样作用,可减弱肠运动及分泌,后者又可导致粪便嵌塞或无力性肠梗阻;这种不良反应主要见于与抗毒曹碱药合用之时。长期以来考虑氯丙嗪对肝脏有毒性作用,有许多报告初始为胆汁郁积性黄疸,以且有报告由于脂肪族的吩噻嗪及噻吨致有肝细胞损害。对肝脏的作用可能仅表现为生化方面的变化或临床上有不同程度的黄疸。

            (5)泌尿系统:由于这类药物明显的抗毒蕈碱作用,影响副尿肌的收缩,可产生尿缓、尿潴留或尿过多性失禁等不良反应,老年男性更易于发生。

            (6)造血系统:长期应用氯丙嗪的病人对5-羟色胺的血小板聚集反应增强,阿司匹林可防止这种反应,这些病人30%~50%可产生抗核抗体及红斑狼疮细胞。

            (7)特殊感官:应用吩噻嗪或噻吨治疗可出现视力模糊,这与抗毒蕈碱作用有关,可致睫毛肌麻痹及瞳孔扩大。它们也可促成或加重窄角青光眼,但是罕见。通常的剂量对眼的胆碱能的阻滞作用是轻微的,一般不致有过多的凶险性。但有窄角青光眼史或家族史的病人,禁用这些药物。氯丙嗪及吩嗪对含有黑色素的组织有高度亲和力,因之在视网膜色素上皮细胞内的浓度高,可致有中毒性视,网膜病。

            (8)皮肤:吩噻嗪的皮肤反应为剥脱性皮炎、多形性红斑及对日光过敏。大剂量抗精神病药对日光的反应颇似日晒的加重。

            (9)对下一代的影响:吩噻嗪及噻吨可通过胎盘,在胎儿的浓度较高,但其凶险性不大。

            (2)相互作用抗精神病药与其他药物的相互作用分述如下:

            (1)肾上腺素:吩噻嗪阻滞或逆转肾上腺素及其他拟交感神经药的某些作用。

            (2)酒精:抗精神病药加强酒精对中枢神经系统及呼吸的抑制作用。

            (3)抗酸药:这些药物与氯丙嗪(及其他吩噻嗪类)形成复合物,减低它们在胃肠的吸收。

            (4)抗凝剂:吩噻嗪干扰抗凝剂在肝内的破坏,增强抗凝剂的作用。

            (5)抗抑郁药:氟奋乃静、氟哌啶醇及氯丙嗪干扰丙咪嗪的代谢,而噻吨类、三氟噻吨无此作用。奋乃静也干扰去甲替林的代谢,致血浆中浓度低。

            (6)降糖药:吩噻嗪可致有高血糖症,因之它们可干扰对糖尿病的控制。

            (7)β-阻滞剂:心得安可加强抗精神病药的心脏作用。

            (8)皮质类固醇:吩噻嗪使肠蠕动减慢,可加台皮质类固醇的吸收。

            (9)地高辛:吩噻嗪加强地高辛在肠道内的吸收。

            (10)胍乙啶:吩噻嗪抑制神经元的摄取机理,致使肾上腺素能神经元阻滞剂胍乙啶的降压作用减低。

            (11)左旋多巴:吩噻嗪减弱左旋巴的抗帕金森作用。

            (12)锂盐:抗精神病药对锂治疗的干扰尚有争论,它们可以加强锂的作用,也有资料指出使锂的排出增多。有些报告提示锂与氟哌啶醇或甲硫哒嗪相结合,有毒性作用。

            (13)麻醉镇痛剂:抗精神病药可加强这些药对中枢神经系统及呼吸的抑制作用。口服避孕药等含有雌激素的药物可进一步促进吩噻嗪所引起的刺激催乳激素分泌的作用。

            (14)苯妥英钠;由于抗精神病药诱导肝酶,通常是降低苯妥英钠血清浓度,但有时是使之升高。异丙嗪:它可能拮抗抗精神病药的一些特异性作用,其机理及临床意义均不明。

            (15)镇静济:抗精神病药可加强具有中枢神经系统抑制作用的其他药物的镇静作用。但长期应用苯巴比妥治疗,可诱导肝微粒体氧体酶,使血清中抗精神病药的浓度降低。

            (16)度冷丁:氧丙嗪阻碍度冷丁代谢产物的排除,二者合用可致有明显的嗜睡,并使收缩压及舒张压下降。

            (17)咖啡及茶:抗精神病药放在咖啡或茶内则发生沉淀,此沉淀很稳定,加入氯氧化钠或盐酸煮沸此沉淀,并不能完全溶解,这样则影响药物的作用。氟奋乃静的沉啶作用比氟哌啶醇为强,临床上应用前者的浓度(4mg/ml)比后者(2mg/ml)为高,可能是因此之故。

            (四)抗焦虑药(弱安定药)

            抗焦虑药(antianxietydrugs)主要是抑制神经元之间的通路。这种抑制作用在边缘系统最为明显。这类药物的安定作用弱,因之又名为弱安定药(minortranvuilizers),它对精神病人无效,但可稳定情绪,减轻焦虑及紧张状态,改善睡眠,此外尚有肌肉松驰作用。这类药物不引起锥体外系症状,长期应用可产生习惯性,亦可成瘾,突然停药可产生停药症状。常用的药物为苯二氮蕈类。

            1.不良反应常见共济失调、协作不能、精神错乱及中枢神经系统的作用,尤其是老年。曾见有急性兴奋状态及幻觉,甚至惊厥。此药能否成瘾尚不明。长期大剂量应用,可发生药物依赖性,但罕见。

            (1)心血管系统:静注此药时可发生短暂的低血压,大者是由于注射太快。

            (2)神经系统;这类药物均影响运动及精神功能,致使灵敏性减低及反应时间延长。所用剂量在通常的剂量以下,即可出现这些现象而病人尚不自觉,易招致祸或意外。

            (3)消化系统:偶可发生口腔干燥或唾液分泌过多,也能出现便秘。

            (4)泌尿系统:应用安定可发生排尿困难。

            (5)内分泌,代谢:新生儿可出现体温降低,而在老年人是罕见的。

            (6)对下一代的影响:苯二氮蕈类的致畸作用尚有争论,尚不能证实在妊娠期间,特别是妊娠头3个月最好避免用这类药物。授乳期母新应用这类药物可分泌到乳汁内,而婴儿所获得得的剂量不足以引起不良反应。但应注意,由于这类药物代谢缓慢,摄入小剂量也能引起蓄积而出现不良反应。新生儿可发生思睡及不能固定地吃奶。

            2.相互作用酒精可加强这类药物的作用,严重时可导致死亡。吸烟越多的人越不常见这类药物所致的思睡。随着年龄的增长思睡的不良反应越常见。吸烟增加这些药物的代谢率,而年龄增长可减低代谢率,安定可使阿米替林的代谢清除率减低,阿米替林和稳定状态血浆浓度及t1/2均增加。安定与去甲替林的相互作用尚不争论。苯二氮蕈类与其它三环抗抑郁药也易发生相似的作用。安定阻碍三环类药物使抑郁病人的症状改善,但不影响电休克治疗的效果。氯羟安定与息疟定相互对肝脏有毒性作用。抗毒蕈碱药及腹部放射治疗使苯二蕈类的吸收减少。

            (五)抗抑郁药

            三环类抗抑郁药三环抗郁药(Trichyclicantidepressivedrugs)的作用是阴滞突触的神经介质去甲肾上腺素(NA)及5-羟色安(5-HT)的再吸收。三环类药物对α-肾上腺素受体有阻滞作用,并且也影响乙酰胆碱及组织胺。三环抗抑郁药中应用最广泛的是阿米替林及丙咪嗪,还有多虑平,氟丙咪嗪,胺丙吲哚,托拉唑酮、麦普替林、半皮色林等。

            (1)不良反应:这类药物的许多不良应用是由于NA蓄积的结果,这种蓄积表现于肾上腺素能突触及整个身体的影响。NA的再吸收受抑制,将使心肌NA排空而导致循环中儿茶酚胺浓度升高。同时由于三环类药物的抗胆碱能及奎尼丁样作用,将产生心率、心律及传导紊乱,并常见地高血压及心肌功能不全的病人。大剂量则这些反应加重,导致危及生命的心律失常,传导紊乱及心脏-呼吸受抑制伴有低血压,甚至发生心脏完全阻滞。这些药物的抗胆碱能作用也可产生口干、出汗、排尿障碍、便秘、眼花、激动及意识不清。大剂量则出现幻觉、肌挛缩、抽搐及昏迷。剂量超过1.0g则严重中毒,2.0g以上常可致死。三环类抗郁药罕见变态反应,但有发生胆汁郁积性黄疸及粒细胞减少症。变态反应表现为皮疹、荨麻疹及皮肤血管炎、尚未见有致癌作用的招待。

            1)心血管系统:三环类抗抑郁药物干扰心率、心律及心肌收缩力,是通过不同的机理,包括抗胆碱能作用,干扰突触前神经元对NA的再摄取,直接抑制心肌及由于药物的新脂性及表面活性而改变细胞膜的通透性。最常见的改变是窦性心动过速。心电图改变为P-R,QRS、及Q-T间期延长,T波平坦或倒置。还见有H-V间期延长。这些所见颇似奎尼丁及普鲁卡因酰胺的作用,并可导致房室或束支传导阻滞,也易诱发室性异位搏动如心动过速或颤动。应用适当剂量的三环抗抑郁药治疗的病人中,20%发生明显的体位性低血压,这种作用与药物在血浆中的浓度并不一致。

            2)神经系统:有时可出现精神病性或精神性反应,如共济失调,静坐不能、语言及活动能力低下、梦态及记忆紊乱。

            3)消化系统:可见变态反应性胆汁蓄积性黄疸。

            4)泌尿系统:常,见有某些程度的尿潴留,但临床并无问题。

            5)造血系统:可见粒细胞缺乏、溶血性贫血。

            6)内分泌、代谢:同是应用抗抑郁约及精神病药治疗,可使体重增加,部分是由于精神状态改善,但也有生理作用在内。

            7)特殊感官;三环类抗抑郁药可诱发窄角性青光眼。

            8)皮肤:可出现皮肤血管炎、皮疹及荨麻疹,可能由于过敏反应。

            9)对下一代的影响:由于三环类药物的肾上腺素能及抗胆碱能作用通过胎盘所致,因此在围产期及妊娠期应避免使用这些药物。

            (2)相互作用:常合用三环类药物与单胺氧化酶抑制剂治疗顽固病人,是危险的;全可致高热,可能与5-HT的含量升高有关。单胺氧化酶抑制济不能与反苯环丙胺(Tranylcypromine)、丙咪嗪或氯丙咪嗪合用,因为易发生中毒性相互作用。

            1)三环类药物与拟交感神经的相互作用最为凶险,可导致严重的高血压。丙咪嗪可使苯肾上腺素(新福林)的作用增强2~3倍,去甲肾上腺素增强4~8倍,但对异丙肾上腺素却无影响。

            2)三环类药物与乙醇合用可使作用减弱,但尚有争论。

            3)三环类药物与吩噻嗪合用治疗抑郁伴有焦虑的病人是否疗效更好,意见并不一致。三环类药物与甲硫哒嗪合用特别危险,因为二者均对心脏有毒性作用。奋乃静、氯丙嗪及氟哌啶醇都干扰丙咪嗪的代谢。奋乃静使去甲替林的代谢产物从尿中排出的总量减少,减少血浆的代谢产物浓度,而增加未变化药物的水平。

            4)丙咪嗪及其他三环类药物的抗胆碱能作用使胃肠运动减慢,足以干扰各种其他药物的吸收,尤以氯丙嗪最为明显,因为它大部分停留在肠管时进行代谢。

            5)利它林(Ritalin)与三环类药物对情绪有相互协同作用,因为利它林干扰丙咪嗪的代谢,导致血中丙咪嗪浓度升高,合用时应注意。

            6)三环类药物也使节后阻滞药发胍乙啶、利血平、要乐宁及α-甲基多巴的降压作用逆转,使血压失去控制。应用降压药使血压稳定的病人,突然停用三环类药物可引起严重的低血压。

            7)三环类药物干扰口服抗凝药物的代谢,并可增加它们在血清中的浓度,延长它们的t1/2达300%

            (六)抗癫痫药

            抗癫痫药治疗过程中出现一些并发症,有时还难以明确是药物的特异性不良反应,还是原病的表现。应当根据每个病人具体情况进行分析判断。

            1.不良反应

            (1)神经系统:苯妥英钠、扑痫酮、苯巴妥及酰胺咪嗪中毒时,可见有扑翼样震颤,有时伴有自发的肌阵挛性反射,而无其他小脑中毒征候。

            (2)消化系统:应用抗癫痫药治疗的病人的血浆酶,仅谷酰胺转肽酶常长高。这仅是代表酶的合成增多而不是肝损害。长期用药治疗的病人肝活检,有时看到肝细胞有很轻度的灶性坏死及炎症。

            (3)造血系统:苯妥英钠、苯巴比妥及扑痫酮均可干扰叶酸盐的吸收或代谢,或二者均受干扰,它们对抗叶酸盐的吸收,代谢或与蛋白结合。抗癫痫药所致的巨幼红细胞改变,也与它们对叶酸的作用有关。

            (4)内分泌、代谢:苯妥英钠、苯巴比妥或酰胺咪嗪可使血清中总的甲状腺素、游离甲状腺素及三磺甲状腺素氨酸明显减低,也有人认为苯妥英钠可通过激素取代血清结合蛋白后,结果增加更新率,而使血清中甲状腺素浓度减低,各种抗癫痫药对甲状腺素的作用不一样,联合用药的作用比单独用药为小。苯妥英钠或其他抗癫痫药均不能改变TSH的浓度或产生甲状腺功能低下。苯妥英钠及苯苯巴比妥可使血清中钙、磷酸盐明显减低,而碱性磷酸酶增多。

            (5)对下一代的影响;最常见的畸形为唇裂腭裂,其次为先天性心脏病及骨骼畸形。偶有报告发生头小、精神不正常、指及指甲发育不全、青光眼、肾缺损及胃肠缺损。

            2.相互作用抗癫痫药物间的相互作用:硫噻嗪、扑痫酮可使苯妥英钠、苯巴妥、苯丁酰脲的血药浓度升高,而酰胺嗪可使苯钠、丙戉酸盐,苯妥英钠可使扑痫酮安定,苯巴比妥可使氯硝安定、扑痫酮可使酰胺咪嗪的血药浓度下降;氯硝安定、安定对苯妥英钠的血药浓度影响不定。抗癫痫药与其他药物的相互作用:苯胺英钠使皮质醇、地塞美松及避孕药的血清浓度减低;苯巴比妥使维生素D及灰黄霉素,扑痫酮使保太松及安替比林,酰胺咪嗪使奎宁的血清浓度减低;苯丁酰脲(Pheneturide)使去甲替林、氯丙嗪、强力霉素、洋地黄甙、甲双丙吡酮(Metyrapone)、乙醇使苯妥英钠的血清浓度减低。异烟肼、氯霉素、双香豆素、苯吡氨醇(Phenyramidol)、戒酒流、保太松、磺胺异恶唑、水杨酸及降压嗪(Diajoxide)使苯妥英钠的血清浓度升高。异烟肼扑痫酮的血清浓度升高。

            3.苯巴比妥(鲁米那PhenobarbitalLuminal)

            (1)不良反应

            ■[此处缺少一些内容]■

            5)依赖性:长期应用后一部分病人可产生依赖性的成瘾性,成瘾后突然停药可出现戒断症状,表现兴奋不安、恶心、呕吐、震颤、焦虑、癫痫样症状以及视力障碍,重者可危及生命。已成瘾者,不可突然停药,应逐渐减量,或改用其他催眠药,以防止戒断症状的发生。

            (2)相互作用

            1)苯巴比妥为肝酶诱导济,与催眠药或镇静药合用,或饮酒,都可增强本药中枢抑制作用。故合用催眠镇静药时,应适当减量;用药期间应禁酒。

            2)与肝药酶抑制药或单胺氧化酶抑制药合用,都能使本药代谢减慢,作用增强,故在合用时应适当减量。

            3)水溶液不稳定,溶液不易贮存,溶液pH为9.7,与pH值较低的药物混合有沉淀析出,故最好不与其他药混合注射。

            八、麻醉药的不良反应与相互作用

            (一)全身麻醉药

            吸入麻醉药吸入麻醉药有两种:一种是挥发性液体,如乙醚、氟烷等;另一种是气体,如氧化亚氮。

            (1)乙醚(DiethylEther)

            1)不良反应

            ■[此处缺少一些内容]■

            ①心血管系统:易引起心律失常,氟烷全麻时应禁用肾上腺素或去甲肾上腺素。

            ②消化系统:能抑制肝功能,但停药后可恢复。原有肝病的患者,或肝功能正常者反复应用氟烷麻醉,有时可引起严重的肝扣害。所以重复用药至少不要短于3个月,能延长到6个月更好;而且必须查明,在氟烷第一次麻醉过程中,以及在恢复期间,病人应全无不良反应,更没有肝肾功能不全的发生。

            ③禁忌证:剖宫产、心功能不全、休克或心律失常;急慢性肝脏疾病、胆疾病以及肝胆外科手术,应慎用或禁用。

            2)相互作用:与利血平、六甲铵等降压药有氯丙嗪有明显的协同作用,能产生严重的低血压。为防止意外,最好在麻醉前10~14天停用利血平等药物。与左旋多巴合用可能致心律失常。

            (二)静脉麻醉药

            静脉麻醉药为非挥发性的全麻药,主要由静脉给药。与吸入麻醉药相比,排出较慢,麻醉深度不易掌握,临床上一般通过注射速度加以调节。目前常用的静脉麻酸药有硫喷妥钠、氯胺酮。此外尚有γ-羟基丁酸钠、安泰酮、神经安定镇痛合剂(英诺佛)、普尔安、甲苄咪唑、吗啡及安定等。

            1.硫喷妥钠(SodiumThiopental,SodiumPentothal)

            (1)不良反应

            1)神经系统;易引起呼吸抑制,静注速度缓慢;用吗啡类镇痛药作麻醉前给药时间适当掌握用量,麻醉前应准备好人工呼吸措施。

            2)呼吸系统:该药可引起咳嗽、喉痉挛,事先给予阿托品有一定的预防作用。

            3)心血管系统:剂量过大或静注速度过快易招致严重低血压,心血管病人,高血压病人和年老体弱者应用尤应注意。切忌剂量过大,注射过快。

            4)其它:本品水溶液不稳定,遇热,氧及二氧化碳、酸性溶液或日光曝晒则被破坏,产生沉淀、浑浊、变色或臭鸡蛋味,即不能再用。因此,该药应用前临时配制2.5%水溶液。溶液为强碱性、pH值在10以上,对组织有强烈的刺激性,静注时不可外漏,以免引起组织坏死。如误入动脉,可出现血管痉挛、血栓形成、甚至引起肢端坏死。

            (2)禁忌证:严重心功能不全,休克、低血压、严重呼吸功能不全、支抗管哮喘、呼吸道难以维持畅通者,严重肝、肾功功能不全、严重酸血症、严重贫血、妊娠中毒症、粘液水肿、阿狄森氏病、重症肌无力等,均应慎用或禁用。

            2.氯胺酮(KetamineKetalar)

            (1)不良反应

            1)神经系统:部分病人有精神异常现象,甚至出现谵妄。特别是恢复期中呈同恶梦、错觉、幻觉,有时并伴有谵妄、躁动现象;儿童中发生较少。恢复期中避免外界剌激(包括语言),可减少此种不良反应,必要时静注少量短效巴比妥(注意:巴比妥与氯胺酮不能使用同一注射器)或安定可使情况改善。

            2)心血管系统:由于兴奋心血管系统,有高压、脑血管意外史、颅内压增高、颅内占位性病变的患者禁用。

            (2)其它:因可引起轻微的眼内压上升,所以青光眼者慎用。对于心功能障碍和血容量不足的病人,可以引起严重循环抑制。应用氯胺酮静脉麻醉前,应补充血容量,改善心机功能,纠正水电解质系乱等措施。

            3.γ-羟基丁酸钠(Sodiumγ-Hydroxybutylate)

            (1)不良反应

            1)神经系统:单用或注射过快可出现运动兴奋、谵妄、肌肉抽动、甚至呼吸停止。

            2)其它:能抑制氮的分解代谢,促进K进入细胞而引起血钾过低,故对于低血钾手术病人需

            ■[此处缺少一些内容]■

            性惊阙和精神错乱;有时惊阙出现很快,而无其他前躯症状。兴奋症状之后,或有时无兴奋症状接着即出现抑制状态,如意识丧失、紫绀、呼吸停止、血压下降、心肌及特殊传导系统,血管运动中枢受抑制,如不急不救将出现心脏骤停

            (2)过敏反应:一般很少见。轻者出现皮疹、水泡、荨麻疹、血管神经性水肿、关节痛、痒感等,重者出现哮喘样发作,支气管痉挛、血压下降、甚至心脏停跳。有过敏体质者对局药也是发生反应,而酰胺类药物较少发生这种反应。对普鲁卡因过敏的人,对其他酯类药物如丁卡因、氯普卡因也过敏;但这类患者对酰胺类药物利多卡因可能不发生反应。但也有对普鲁卡因不过敏,而对利卡因呈现强过敏反应的病例。

            (3)高敏反应;使用小量的局麻药,用量尚未达到常用量或极量,病人就显出毒性反应的征象,这就是高敏反应,是属于个体对药物量上差异,临床上常有发生。

            (4)添加肾上腺素的反应:为了延长时间,减慢局麻药的吸收速度,常添加适量的肾上腺素;但如添加肾上腺的局麻药大量误入血管内,则可出现肾上腺素反应表现为心悸、不安、兴奋、颜面苍白、冷汗呼吸急促、血压上升。此时可静注定安和氟哌定吸氧治疗。

            (5)形成高铁血红蛋白:少数局麻药如氯普卡因、苯佐卡因等能引起高铁血红蛋白血症。

            九、骨骼肌松弛药的不良反应及相互作用

            根据机松药在神经肌接头处的作用机理,一般将肌松药分为非去极化型(也称竞争型)和去极化型肌松药两大类。前者主要有筒箭毒碱、本可松(潘可罗宁)及三典季胺酚等;后者主要有琥珀胆碱、氨酰胆碱等。

            琥珀胆碱(司考林Succinylcholine,Scoline)

            1.不良反应

            (1)神经系统:某些病人手术后主诉肌肉疼痛,以腰及小腿为甚。多见于后早期(1-2天)活动的患者,术后卧床休息者肌痛轻而少。

            (2)内分泌、代谢系统:琥珀胆碱与氟烷合用时,体温可突然升高,如发现不及时或抢救不当,死亡率很高。此时须快速降温,吸纯氧,控制酸中毒等进行急救。

            (3)其它:如总量过大,肌松效能延长超过30分钟,甚至长达数小时,临床表现为呼吸恢复延迟。

            2.禁忌证青光眼,视网膜肃离、眼穿透伤或白内障手术病人禁用。低血浆胆碱酯酶的病人,如肝功能明显减退、严惩贫血、恶液质、营养不良有机磷农药中毒的病人禁用。血偏高的病人如烧伤、严重挤压伤、尿素症病人忌用。已用足量洋地黄的病人亦忌用。

            3.相互作用

            (1)非去极化型与极化型肌松药的肌松作用相互拮抗。

            (2)吸入全麻药除氧化亚氮外,都能增强非去极化型药物的效能。局麻药普鲁卡因或利多卡因等静永滴注时,使琥珀胆碱的时效延长。在上述情况下,肌松药的用量应酌减。

            (3)新霉素、链霉素、双氢霉素、卡那霉素、多粘菌素B等,都有肌松作用。前三者能促使筒箭毒碱等非去极化型药的作用时效延长。后二者使琥珀胆碱等去极化型药物作时效延长。

            十、主要作用于传出神经系统的药物不良反应及相互作用

            当前在临床应用的于传出神经系统的药物虽然种类繁多,用途很广,但是它们药理作用的共性不外是影响传出神经系统的功能,或是呈现拟似去甲肾上腺素或乙酰胆碱的作用(分别称为抗肾上腺素药,拟肾上腺素药,拟胆碱药);或是呈现对抗去甲肾上腺素或乙酰胆碱的作用(分别称为肾上腺素药,抗胆碱药)。

            (一)毛果芸香碱(匹罗卡品,Pilocarpine)

            (1)用本品长期滴眼,可因睫状肌痉挛出现假性近视和眼部不适感,并引起虹膜孔缘襄肿及局部过敏反应(如滤泡性结膜炎)等。对过敏反应者改用另一种盐类(如原用硝酸盐改用盐酸盐)常可克服;亦可改用其它缩瞳药。

            (2)长期滴眼还可引起强直性瞳孔缩小甚至后粘连。故应注意经常滴用肾上腺素等散瞳剂,以防止发生后粘连。长期滴眼还可以促进近视的发展。

            (3)因滴眼引起全身性毒性反应者较少见,但亦不容忽视。应用本品滴眼时亦应注意压迫内眦部位,避免药液经鼻泪流入鼻腔大量吸收后产生不良反应。

            (二)阿托品(Atropine)

            1.不良反应

            (1)心血管系统:阿托品可致心律失常,其中成人以房室分离为常见而在儿童则为房性律紊乱。

            (2)呼吸系统:阿托品使呼吸速度及深度增加,可能是对支气管扩张引起的死腔增大的一种反应。

            (3)过敏反应:最常见的是接触性皮炎和结膜炎。

            (4)异常反应:D氏综合征病人,阿托品使瞳孔异常散大,可能由于遗传性的异常反应;同时心律也较正常人增快得多。相反,先天笥白化病人瞳孔扩大的时间却比正常人为短,但对后马托品、东莨菪碱及毛果芸碱的反应正常。

            2.相互作用阿托品延长药物在胃肠道内的溶解时间,因而增加药物和如地高辛的吸收。对镇静药及其他抗胆碱药也起相加的作用。

            (三)去甲肾上腺素(Norepinephrine,Levarterenol)

            1.不良反应

            (1)局部反应:静脉滴注时间过长、浓度过高或药液外漏,可引起局部缺血坏死,如发现外漏或注射局部苍白,应立即更换注射部位,局部热敷,并可用0.25%普鲁卡因10-20ml或a受体阻滞药胺妥拉明2-5mg溶于生理盐水10-20ml作局部浸润注射。

            (2)其它:在治疗休克时,由于药剂量过大或时间过久,可引起急性肾功能衰竭。用药过久者不可突然停药,否则可致压下降。

            2.相互作用

            (1)不能与碱性药物配伍,也不可混入血浆或全血滴注。

            (2)在应用氯仿、环丙烷、恩氟烷、氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、三氯乙烯等药物麻醉时不宜用本品,以免增敏拟交感药物对心肌的兴奋性,导致心率失常。

            (四)肾上腺素(Adren

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            于心血管系统药物的不良反应及相互作用

            (一)强心甙

            1.不良反应

            (1)消化系统:最常见的不良反应是厌食、恶心、呕吐。恶心、呕吐是由于剌激延髓催化学感受区所致。偶尔可见腹泻,由于心力衰竭也可引起这些症状,所以应注意互相鉴别。如果患者发生恶心、呕吐时,心力衰竭未曾得到控制,洋地黄用尚不得到洋地黄化量,也无心脏方面的毒性反应,则应在密切观察下适当地加用洋地黄,以控制心力衰竭。如果在发生恶心、呕吐时,心力衰竭已大致得到控制,所应用的洋地黄的量也接近或达到一般洋地黄化量,或已出现心脏方面的毒性反应,则应立即停止使用洋地黄。

            (2)神经系统:偶见头疼、头昏、定向力障碍、精神错乱、谵亡、癫痫发作、视力模糊、黄视症和绿视症。

            (3)心血管系统:这是洋地黄最严重的不良反应。洋地黄对心脏的毒性作用与其抑制Na-K+-ATP酶,从而使细胞内K浓度降低有关。洋地黄中毒引起的心律失常,主要以有以下三方面:

            1)异位节律出现:可以是房性或室性异位性心律失常,常见的是;阵发性房性心动过速伴房室传导阻滞、非阵发性房室结区性心动过度、房室结区性逸搏、室性二联律和三联律。单原性多原性室性异位搏动、室性心动过速(尤其是双向性室心动过速)。

            2)抑制房室传导:由于洋地黄可以延长室结区功能不应期,抑制传导,故可引起各种程度的房室传导阻滞。如果在应用洋地黄时,原来较长的时间存在的心房纤颤的心室率变为规则,多由于发生了完全性房室传导阻滞伴有规则的房室结区性节律。

            3)抑制窦房结:这是由于洋地黄增加迷走神经活动和洋地黄对窦房结的直接作用。窦性心律每分钟少于60次是停药的指征。因为抑制窦房结而致窦性停搏者少见。

            2.相互作用下列药物在与洋地黄合用(有些禁止与洋地黄合用)时应注意。

            (1)拟肾上腺素药:如肾上腺素、异丙肾上腺素、麻黄碱等。这些药物可以增加心脏自律性,易致心律失常,可以加重洋地黄的毒性反应,在应用洋地黄期间应禁用。

            (2)钙制剂:应用洋地黄期间应禁用钙制剂(血钙低时例外)。

            (3)利血平:合用容易引起洋地黄中毒,应慎用。

            (4)肝药酶诱导剂:如苯巴比妥、保泰松、安体舒通等。与洋地黄合用,可使后者代谢加快。合用宜增加洋地黄(尤其是主要由肝脏消除代谢的洋地黄毒甙)用量。

            (5)β受体阻滞剂:如普萘洛尔、吲哚洛尔等,一方面减慢房室传导,加重洋地黄对房室传导的抑制;另一方面可抑制心脏收缩力,使心力衰竭恶化,所以应慎用。

            (6)琥珀胆碱:可使洋地黄化病人出现心律失常或心跳停止。

            (7)奎尼丁:奎尼丁可使血浆地高辛浓度升高,易促进地同辛中毒,这是因为奎尼丁取代了地高辛与组织的结合,使地高辛从体内结合点释放到血液中,而且奎尼丁也抑制肾脏对地高辛的排泄。

            (8)新霉素:能干扰地高辛的吸收。在应用地高辛时应尽量避免应用新霉素。

            (二)奎尼丁(Quindine)

            1.不良反应血浆中奎尼丁浓度过高可发生阵发性心动过速、心脏阻滞、心电图改变及室性早搏。大剂量导致金鸡纳中毒的特征是特殊感害的紊乱,而严惩过量可发生心血管性虚脱。可见有各类型的过敏反应,但药热罕见,也可见有皮疹及各种血液学反应。

            (1)心血管系统:血浆奎尼丁治疗浓度为2-5μg/ml当浓度超过6μg/ml时易于出现心脏中毒。尿PH升高时肾脏排泌奎尼丁减少;应用恒定剂量的病人,使尿碱?

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            (8)对下一代的影响:奎尼丁可通过胎盘,影响胎儿的心脏功能。

            2.相互作用奎尼丁与洋地黄的相互作用在前节已述及。凡能增加肝脏微粒体药物代谢酶活动性的药物,均可促使奎尼丁代谢,而减低奎尼丁的作用。奎尼丁使华法令的作用加强,使箭毒所致的肌肉松弛作用延长,使降压药物的作用加强。给予其他抗胆碱药物则呈相加作用。10%奎尼丁溶液为弱酸性,与碱性药物或注射液、鞣酸及碘化物不能合在一起应用。

            (三)普萘洛尔(恩特来、心得安,Propraonlal,Inderal)

            一般不良反应乏力、嗜睡、头晕、失眼、恶心、呕吐、腹胀。该药对支气管及平滑肌的β2受体有阻断作用,可引起支气管痉挛及鼻粘膜微细血管收缩。故忌用于哮喘及过敏性炎病人。该药忌用于窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心原性休克、低血压病人。充血性心力衰竭病人,需等心衰控制后始可应用该药。不宜与抑制心脏的麻醉药合用。必要时可与强心过快时,由于对窦房室结的抑作用,偶可引起心跳停止。

            (四)胺碘酮(安律酮,乙碘呋酮,Amiodarone,Cordarone,Atlansil)

            1.不良反应

            (1)心血管系统:胺碘酮延长QT间期并可致室性心律失常,特别是扭转性室速,但也可发生室颤

            (2)呼吸系统:可致肺纤维化

            (3)内分泌、代谢:可诱发甲状腺机能亢进或低下。

            (4)特殊感官:可出现自觉视力模糊,经检查无视力减退;眼部异物感、流泪、色视。检查角膜、球结膜和眼睑部皮肤,均可发现程度不同的棕色粉未样物质(碘化物)沉积。

            (5)过敏反应:可发生碘疹及其它碘过敏反应。

            2.相互作用乙胺碘呋酮有增强华法令的作用,其机理不明。有报告该药与地高辛合用时,宜适减少地高辛用量使后者中毒。

            (五)维拉帕米(异搏停,异搏停,戊脉安,VerapamilIsoptinIproveratril)

            1.不良反应维拉帕米阻滞Ca+2内流,可抑制心肌收缩力,在心脏功能不正常可致心衰、低血。静脉注射过量可致心律或慢和房室传导阻滞,甚至停搏。该药禁用于低血压、心动过缓、心力衰竭、传导阻滞和心原性休克的病人。支气管哮喘病人慎用。此外尚可引起眩、心悸、恶心、呕吐、便秘等。

            2.相互作用在抗心律失常时,β-受体阻滞剂能抑制钙在肌浆内的摄取和释放,与维拉帕米有个加或增强作用,故应避免合作。维拉帕米与强心甙合用,可增中强心甙血浓度导致强心甙中毒,两者避免联合应用。

            (六)硝酸甘油(Nitroglycerin)

            (1)心血管系统:舌下含化硝酸甘油可发生一过性低氧血症,而致有奇异的反应即心绞痛进一步发作和心电图显示ST段压低,发生严惩的心动过缓及低血压,推测是迷走神经反射之故,而出现不同类型的心动过缓。舌下含化硝酸甘油后,可发生轻度血压下降及严重的而无症状的冠状动脉痉挛。因扩张血管可致搏动性头痛及面、颈、胸部皮肤潮红。

            (2)造血系统:应用硝酸甘油过量可致有正铁血红蛋白血症。

            (3)特殊感官:根据猫的实验,长期以来认为硝酸酯类能使眼内压力增加,因之不能用于青光眼病人。对健康人、开色和闭角青光眼病人静注硝酸甘油及口服消心痛,均使眼压明显减低,这种压力所低与周身血压或正铁血红的浓度无关。

            (七)β受体阻滞剂

            1.不良反应一般的不良反应及毒性反应轻微,可出现支气管痉挛、左室衰竭、心动过缓、疲倦无力、瞌睡、幻觉、睡眼情况改变及腹泻。血糖可降低。如突然停药可使已存在的心绞痛加重或瘁死。个别病人发生各种类型的纤维化综合征。除“心得宁综合征”外,尚未见有其他过敏反应的叙述,但赋形剂可致有哮喘。

            (1)心血管系统:诱发或加重心力衰竭,心率缓慢但常无症状,可出现进行性房室分离,在心功能不全的病人,因心动过缓及交感神经兴奋性减低可引起充血性心衰.

            (2)呼吸系统:诱发支气管哮喘,其中以普萘洛尔最严重。

            (3)神经系统:应用β阻滞治疗,可出现休息时疲倦、抑郁、睡眼紊乱、恶梦、幻觉错觉。有些病人可发生严重的器质性脑综合征。精神症状有激动、精神错乱、焦虑及迟钝。

            (4)消化系统:大多数报告中,轻度及可耐受的胃肠紊乱如消化不良,便秘或腹泻的发生率为5%-10%。减少剂量或改用其他β阻滞剂,这些症状常可缓解。

            (5)内分泌、代谢:在非糖尿病人,β阻滞剂所致的低血糖不良反应是罕见的,但可发生饥饿或强体力运动时。长期应用β阻滞剂可发生脂质紊乱,如血清油三酯增多及高密度脂蛋白胆固醇减少。应用心得安治疗高血压病人,他们的血浆中卵磷脂一胆固醇酰基转移酶(LCAT)明显减低。

            2.相互作用一类抗心律失常药物抑制心肌收缩力,它们与β阻滞剂合胜时将发生严重的左室衰竭或心动过缓。近年报告心得安使利多卡因的清除减少,致使利多卡因的毒性增大。联合应用β阻滞剂与一类抗心律失常药物所致的心肌抑制作用,在有心肌疾病的病人最显著。β阻滞剂与可乐宁合用治疗高血压时,由于β2受体的扩张末梢血管的作用受到抑制,则症状恶化,血压高。β阻滞剂可使地高辛所致的心动过缓加重,使茶碱的消除减少。心得安可使血清中氯丙嗪浓度升高,可持续3周,并有临床表现。心得安能加重醉洒的人的主观感觉和行动,不可与乙醚及单胺氧化酶抑制药合用。

            八、硝苯啶(心痛定)

            1.不良反应

            (1)心血管系统:可致严重的体位性低血压。

            (2)消化系统:此药可致肝损害,发生塞战及出汗。轻度黄疸及丙氨酸转氨酶活性增高。

            2.相互作用硝苯啶使健康人的血浆地高辛浓度增加45%。不能与β受体阻滞剂合用,因可产生严重低血压。

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            (6)水、电解质:应用利血平治疗可发生体液潴留及体重增加,因之最好与利尿药合用。

            (7)特殊感官;可发生眼花、瞳孔缩小及罕见的眼睑下睡。

            (8)对下一代的影响:母亲应用利血平导致新生儿鼻粘膜充血及气管、支气管分泌物增加而发生呼吸因难。鼻堵塞可危及新生儿的生命,因为新生儿尚未学会用口呼吸。在1周内这些症状自然消失。此外,新生儿可表现动过缓、肌张力减低、嗜睡及体温低。

            2.相互作用

            (1)该药忌与洋地黄并用,因有引起心过缓、甚至心跳骤停的危险。

            (2)该药可拮抗左旋多巴治疗巴金森氏的效果。

            (3)该药的中枢作用与氯丙嗪相似,能增强巴比妥类、全身麻醉药、镇痛药的作用。

            (4)该药能减低交感神经功能,故能增强拟胆碱药的作用。

            (5)如长期用药,应慎与拟交感胺类药并用。因该药除抑制去甲肾上腺素能神经未梢襄泡膜再摄取儿茶酚胺外,也抑制其他组织对儿茶酚胺的现摄取,故受体部位周围的儿茶酚胺滞留较多。此时如并用拟交感药物,就会出现增敏(即作用增强)现象。

            (十)肼苯哒嗪(HydralaJine)

            1.不良反应肼苯哒嗪系外血围血管扩张药,直接作用于血管平滑肌,可致有剂量领带性体液潴留及反射性心动过缓。在治疗开始常见有时性不良反应如搏动性头痛、潮红、心悸、感染性结膜炎、鼻充血、食欲不振、恶心呕吐。15%-60%病人发生可耐受的不良反应及10%-20%不能受而需要换药,这包括心血管并发症及过敏反应。过敏反应包括早期发热综合征及类风湿样综合。尚未见有致癌的报告。

            (1)心血管系统:此药使毛细血管前小动脉阻力减低而不伴有静脉容量或交感神经功能改变,致有压力反应所引起的心动过速。

            (2)呼吸系统:不常发生鼻阻塞,“肼苯哒嗪综合征”病人有发生胸膜疼痛者,尚未见有肺浸润的报告。

            (3)神经系统:常见有头痛晕,并与剂量有关,特别是初始治疗时。8%-15%病人发生感觉异常,麻要及剌痛感。

            (4)消化系统:在开始治疗时常见有食欲不振、恶心呕吐、腹泻不常见。有报告发生肝脏肉芽肿腹膜后纤维化,有些病人发生肝炎。

            (5)泌尿系统:应用肼苯哒嗪治疗发生钠及水潴留,是由于肾肘血流血分布的改变而影响肾小管功能,及部分由于剌激肾素释放及继发性醛固酮增多症。

            (6)过敏反应:肼苯哒嗪类风湿综合征,任何性别病人连续应用此药6-24个月后出现颇似周身性斑狼疮症状。在白人女性及肾功能减低病人较常见,肼苯哒嗪的t1/2延长,可能是由于肝脏对肼苯哒嗪的生物转化能力有改变之故。

            (7)其他:阳痿停药后消失。

            2.相互作用β-阻滞剂、利尿剂、抗心律失常药物如普鲁卡因胺、双异丙吡胺及奎尼丁,其他降压药如氯甲苯噻嗪及肾上腺素能神经阻滞剂,可使肼苯哒嗪的降压作用显著增加。神经抑制剂及治疗精神病药物也加强它的降压作用。肼苯哒嗪也可明显增加口服心得安在全身的生物利用。

            (十一)可乐宁(氯压定)

            1.不良反应此药的不良反应发生率及严重与甲基多巴相似,如对此药发生耐药则对甲基多巴也耐药反之也是如此。常见的不良反应为镇静、疲劳、头痛、头晕及口干。停药综合征比不良反应更为重要。过敏反应不常见,但可出现皮疹。尚未见有致癌作用的报告。

            (1)心血管系统:可致一过笥血压升高,开始给药时血压明显下,有较大的危险性。长期治疗,特别是大剂量时,可出出窦性心动过缓及传导紊乱,包括心脏阻滞及房室分离。液体潴留及重增加可能受利尿药拮抗。

            (2)神经系统:常见有镇静、疲劳及肌无力、睡眼紊乱、失眼、逼真梦及恶梦、也有不安性抑郁。

            (3)消化系统:恶心、呕吐及食欲不振、口干很常见,较常见有便秘。有发生假性肠梗阻的报告。

            (4)泌尿系统:肾功能不全病人应用此药治疗高血压时,血中尿素氮(BUN)及肌酐增多。

            (5)特殊感官:眼压减低伴有瞳孔散大。

            (6)皮肤:5%病人发生皮疹。

            (7)其他:腮腺肿大及雷诺氏综合征少见。有时男性发生阳萎及射精衰退,在女性不能达到性欲高潮。

            2.相互作用

            (1)三环洒抗抑郁药具有阻断a受体的药理活性,可对抗核药的降压作用,因此两者不能并用。

            (2)应避免将该药与β受体阻断药并用,因两药对外周血管阻力的作用相反,故燕用后可减弱该药的降压作用,并加重心动过缓。

            (十二)卡托普利(巯甲丙脯酸)

            1.不良反应

            (1)消化系统:可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振和味觉改变等,多发生在用较大剂量(>150mg/d)和肾功能不全者。

            (2)皮肤:多发生在上臂和躯干上部,常为麻疹样或斑丘疹,伴有瘙痒。

            (3)心血管系统:首剂口服药有20%的患者发生低血压和心动过缓。长期禁盐或应用变尿剂者,由于有效循环血容量的降低,使用前宜停用利尿剂2-3天。

            (4)造血系统:白细胞减少,其发生与肾功能密切相关,正常与不正常分别为0.02%、0.2%;容血性贫血,停药可恢复正常,其机理不清。

            (5)呼吸系统:可引发咳嗽,如停药多在数日内消失,机理可能与ACE受抑制,产生了某些物剌物质有关。

            (6)泌尿系统:

            1)蛋白尿

            2)肾功能损害,该药因降低肾血流量、抑制血管紧张II的形成,使出球小动脉张力降低,而引起肾功能起不全。

            (7)对临床生化的影响:可使血钾升高,与速尿合用,可引起低血致心跳骤停。

            (8)其它:发现有血管神经性水肿,因此作用时,首剂宜小;注意血电剂解质平衡,查血象;避免用于双肾动脉狭窄及独肾而有肾动脉狭窄的患者。

            2.相互作用消炎痛可使卡托普利的降压作用消失,提示前列腺素的合成或释放与此药的作用有关。因此消炎痛与药不能合用。

            十二、降血脂药的不良反应及相互作用

            降血脂药品种很多,效果各异,但就其作用原理而言,不外乎干扰脂质代谢过程中一个或几个环节。例如,减少脂质吸收或加速脂质的分解或排泄,干扰肝内脂蛋白的合成或阻止蛋白从肝内传送入血浆,增加脂蛋白从血清中清除的速率等。降血脂药需长期服用,因此,特别要求药物的安全度大。目前临床应用的降血脂药多数尚不理想,久用常产生某些副作用。故应按病情和高脂蛋白血症的类型选药。临床常用的降血脂药有:消胆胺、氯贝丁酯、苯扎贝物、非诺贝特、吉非罗齐、烟酸、烟酸肌醇酯、右旋甲状腺素钠、鱼油月见草油,谷固醇。

            (一)消胆胺

            1.不良反应

            (1)消化系统:大约有50%用消胆胺的病人主诉有轻度或中度便秘,甚至还出现粪便嵌塞,尤其是老年人。还有不少人主诉食欲不振、呕吐、腹胀、烧心和肌肉痉挛、偶尔也有腹泻。剂量高于10-16g常用量时,会引起脂肪痢。也报道有可能是偶发的胰腺炎。

            (2)水、电解质:幼儿可出现低氯血症酸中毒,但大成人中似乎没有这种现象。

            (3)肌肉骨骼系统:因它扰乱维生素D吸收,所以可能产生一定程度的骨质疏松骨软化,对老年人这一点注意。

            (4)皮肤:可能出现瘙痒和斑疹。

            (5)对下一代的影响:考虑到它可能对血凝固和对钙和其它营养剂的吸收作用,所以在妊娠期间使用消胆胺是不明智的。

            (6)其它:长期应用可影响脂肪及溶性维生素及叶酸的吸收。

            2.相互作用该药能与氢氯噻嗪、双香豆素、华法林、苯巴比妥、甲状腺素、;保泰松、四环素、洋地黄、铁等结合,妨碍其吸收。如需同服上述药物,应在服该红前2小时或报药后4小时服用。

            (二)氯贝丁酯(氯苯丁酯、安妥明、降脂乙醌、祛脂乙酯)

            1.不良反应

            (1)消化系统:该药毒性较低,病人常能耐受。偶可引起恶心、腹胀、腹泻等胃肠道反应。继续用药后可自行消失。为了减少胃肠道反应,除应在饭后服用外,开始宜用小量,以后逐渐增量。但在治疗的第一个月内反应达到规定剂量。停药时最取也采取递减方式,以防血浆胆固醇及甘油酯含量反跳性升高。

            (2)其他:偶可引起头痛、乏力、皮疹、脱发、胸产压痛、阳萎或性减退。某些患者可出现血清谷丙、谷草转氯酶及磷酸肌酸激酶活性暂时升高。不泌停药,可自行恢复。但如持续显着增高时,应停药。肝功能不全者慎用或忌用。长期用药,应定期检查转氨酶。个别患者可出现骨骼肌方面的严重反应,如肌痛、肌无力、肌挛缩、肌强直。

            (3)据报道,长期服用该药,可使胆石症的发病率明显增高。有人认为,这与该药能使胆固醇排入胆汁的量增多容易形成胆结石有关。

            (4)对下一代影响:孕兔试验发现,该药在胎兔体内浓度很高,因该药可通过胎盘到兔体内,而胎兔又缺乏代谢该药的酶(葡萄糖醛酶)。故孕妇忌用。又因该药可从乳汗排出,授乳妇亦忌用。肝、肾功能不全对该药的代谢和排泄的功能减退,容易发生毒性反应,宜慎用或忌用。

            2.相互作用该药能与苯英钠、甲磺丁脲、双香豆素类等药竞争与血浆蛋白结合,把这些药物从结合部位置换出来,从而增强后者的作用与毒性,并用时应予注意。特别是该药有抗凝作用,与抗凝药双香豆素类并用时,后者的用量应减少1/3-1/2,并应经常测定凝血酶原时间,以防出血。

            (三)烟酸(NicotinicAcid)

            1.不良反应

            (1)心血管系统:在对药物形成耐受之前,皮肤潮红是高剂量烟酸治疗的正常反应。有些病人可能会出现严重的血管反应如热感、头昏、无力、有时血压下降。

            (2)神经系统:口面部的麻剌感就是该药的一种神经病理作用,但也可能是由于血管反应。有报道烟酸能强用者的精神状态,这可能是对脑循环的作用。

            (3)消化系统:在降血脂的剂量下,它经常会引起烧心、呕吐、胃气胀、饥饿痛和腹泻,其中一些症状反映出肠道蠕动的动增强。能使消化性溃疡活化,加重溃疡病。

            (4)内分泌、代谢:烟酸能降低糖耐量,增加糖尿病人对胰岛素的需求,也许是通过损害肝同化葡萄糖的作用发生的,增加尿酸量。

            (5)特殊感官:襄样黄斑水肿而致的可逆性视力模糊罕见。

            (6)皮肤:伴有瘙痒的潮红是暂性的,但几乎随时都会出现荨麻疹。此外,长期治疗时还会出现皮肤干燥、轻度表皮剥脱、黑棘皮症状和脱发等。约有1/4长期用药病人皮肤呈棕色色素沉种。皮脂分泌有增加的趋势。

            2.相互作用因该药能增强神经节阻断药的作用,故不宜与此类药物并用于患高血压的高脂血症患者,以防间体位性低血压。

            十三、主要作用于呼吸系统药物的不良反应及相互作用

            (一)可待因(Codeine甲基吗啡)

            (1)成瘾性:连续应用可发生耐受性成瘾性,因此控制使用。

            (2)消化系统:治疗量不良反应少,偶见恶心、呕吐、便秘和眩晕。

            (3)神经系统:大剂量可引起中枢兴奋和烦躁不安。小儿过量可能发生惊阙。

            (二)氯化胺(AmmoniumChloride)

            (1)消化系统:大量用可致胃剌激症症状(如恶心、呕吐、胃痛等),为减轻对胃的剌激,片这剂宜用水溶解后再服。溃疡病患者忌用。

            (2)血液系统:可引起酸血症、氮质血症和高氨血症

            (三)氨茶碱(Aminophylline,Enphylline,Theophyllamin)

            1.不良反应

            (1)消化系统:口服对部分患者胃粘膜有剌激性,可引起恶心、呕吐、胃部不适等,宜于饭后服用肠溶片。

            (2)心血管系统:静脉注射速度太快或浓度过高时,可引起心悸、心律失常、惊阙和血压急降严重反应,甚至死亡,应予注意。

            (3)神经系统:儿童对氨茶碱的敏感性较成人为高,易致惊阙,必须慎用。静脉给药时,不可与维生素C、氯丙嗪、胰岛、促皮质激、去甲肾上腺素、四环素族盐酸盐等配伍。

            2.相互作用吸烟人的茶碱不良反应比其他人少见,但同时就应用四环素则较常见。当它与儿茶酚胺及其他拟交感神经药合用时,则发生心律失常的危险性增大。茶碱与麻黄素合用可产生协同的毒性作用,而其疗效并无明显增加。它们合用所产生的症状,如失眼、其他中枢神经系统症状包括头痛、胃肠不良反应,均比单用茶碱或麻黄素为多见。大环内酯类抗生素、西咪替丁、别嘌呤醇、心得安可使茶碱清除减少,吸烟可使其清除增加。

            十四、主要作用于消化系统药物的不良反应及相互作用

            (一)西咪替丁(甲氰咪胍,CimetidineJagamet)

            1.不良反应

            (1)消化系统:腹泻、腹胀、口苦、血清转氨酶升高,偶见严重肝炎、肝坏死、肝脂肪变性等。

            (2)泌尿系统:急性间质性肾炎、系可逆性。用药期间要查肾功能。

            (3)造血系统:骨髓抑制,少数可发生粒细胞减少,血小板减少,自身免疫性容血性贫血用药期间要查血象。

            (4)神经系统:头晕、头痛、嗜睡等。幻觉甚至昏迷等症状。一般只需适当减量便可消失。由于其神经毒性症状与中枢抗状与中枢抗胆碱药所致者相似,且用毒扁豆碱可使症状减轻故本品避免与中枢抗胆碱药联用。

            (5)心血管系统:曾有报道出现心动过缓、室性早搏、室性心动过速、心室纤颤和窦性停搏。

            (6)其他:较大剂量(每日超过1.6g)可有抗雄性素样作用,少数男性出现乳房发育阳痿、精子减少;少数妇女乳溢等。

            2.相互作用

            (1)该药为肝微粒体药酶的抑制剂,主要通过分子结构中的咪唑环与细胞色素P-450结合而抑制药酶,可抑制华法林、安定、苯妥英钠、普萘洛尔、茶碱、咖啡因和卡马西平的代谢,如与安定长期合用,可使后者稳态血浓度血增加30%-80%。故能使上述药物发生蓄积,合用时应慎重,并注意调整剂量。

            (2)胃溃疡患者本来忌用咖啡因,服用本品时更应禁用。本品可减少抗酸药的用量,但氢氧化铝等酸药的甲氧氯普胺能减少咪替丁的吸收,故与氢氧化铝及其制剂服用的间隔时间至少应为1小时,若与甲氧氯普胺合用,因硫糖铝需经胃酸水解后才能发挥作用。

            (3)本品与硫糖铝作用,可能减弱后者作用,因硫糖铝需经胃酸水解后才能发挥作用。

            (4)本品合用阿片类药物,可能使慢性肾功能衰竭者产生呼吸抑制,精神混乱和定向力障碍等,应减少阿片类制剂的用量。

            (5)由于西咪替丁使胃液PH升高,故可使四环素溶解度降低,吸收减少,而致作用减弱;若与阿司匹林合用则相反,可使后者作用增强。

            (二)甲氧氯普胺(胃复安,灭吐灵)

            1.不良反应治疗量不良反就小,且停药后可恢复。

            (1)神经系统:可有锥体外系反应。以婴幼儿较多见,其症状类似吩噻嗪类,主要症状有肌震颤、下肢肌肉抽搐、头向后倾、斜颈、阵发性双眼向上注视,发音因难、共济失调等。一般停药即可,勿须特殊处理;症状明显或反应较重者,可给予抗胆碱药物治疗。有锥体外系病患者禁用。

            (2)内分泌系统:因能剌激催乳分泌而致溢乳。因此对放疗或化疗的乳房肿瘤患者禁用。

            (3)其它:有嗜睡、便秘和腹泻、皮疹、口干、舌和眼窝周围水肿易激惹和焦虑以及高铁红蛋白血症等。注射给药可能引起体位性低血压。嗜铬细胞瘤患者可能发生高血压危象。

            2.相互作用

            (1)抗胆碱药(如阿托品等)可降低其作用,但并非禁忌,可根据具体情况有目的地配合应用。

            (2)可影响其他药物吸收,如增加四环素和扑热息痛的吸收,合用须注意。

            (3)不应与吩噻嗪类药(如氯丙嗪)、硫杂蒽类、丁酰苯类(如氟哌啶醇)等合用。在应用三环抗郁药、拟肾腺素药或单胺氧化酶抑制药后2周内不能用本品。

            (三)硫酸镁(硫苦、泻盐)

            1.不良反应

            (1)神经系统:注射量过多可抑制中枢神经系统,呼吸和心率,应由有经验医生使用。

            (2)其他:硫酸镁在肠道吸收很少,胆在内停留时间较长(如在阿托品中毒)时或在有肾不良者,可引起蓄积起素,故在上述情况时应慎用。

            2.相互作用

            (1)中枢抑制药的中毒时,Mg2+少量吸收即可加重中枢抑制作用,故此时不能用硫酸镁导泻。

            (2)肾功能不良者和用洋地黄者应慎用,心原性休克者禁用。

            十五、利尿药的不良反应及相互作用

            (一)氢氯噻嗪(双氢氯噻嗪,双氢克尿塞,Hydrochlorthizide)

            1.不良反应氢氯噻嗪的毒性较低。长期服用可出现疲倦、乏力、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻及血压降低等症状。减量或调节电解质的失常后的症状却可消失。如服后有胃部不适,可改于进餐时服药。有时可出现较严重反应,宜加注意。

            (1)低血钾:低血是氢氯噻嗪最常见的不良反应,大量利尿素时应注意补充钾盐。可用氯化每次1g每日3-4次。肝硬化腹水肾病综合征恶性高血压常有醛酮分泌亢进,故应联合应用安体舒通以加强利尿并保钾。

            (2)高尿酸血症:该药与尿酸均由近曲小管分泌。服氯氯噻嗪会干扰尿酸排出而发生高尿酸血症。对于一般病人此为可逆性,临床意义不大,但对于痛风患者或有痛风家族史者,可引起痛风发作。故对这类患者宜慎用。近年报道同是服用磺舒(Probenecid)可预防此种不良反应。

            (3)高血糖症;长期服用该药可致糖耐量减低,血糖升高。其原因为该药能抑制胰岛素分泌并阻断葡萄糖的利用。这种不良反应对一般病人并无妨碍,停药即恢复。但对糖悄病患者可致病情加重,隐性糖尿病患者可因此而出现症状。这类病人易慎用。

            (4)升高血尿素氮:氢氯噻嗪能减少血容量,降低肾小球滤过率,故可加重氮质血症。于严重肾功能不全者,可诱发肾功能衰竭。故严重肾功能不全者不宜使用。

            (5)升高血氮:氢氯噻嗪抑制碳酸酶的作用虽弱,但长期应用仍可致H+排泌减少,尿液偏碱。在碱性环境中,肾小管内的NH不能转变为较强的NH排出体外,肾小管细胞泌胺或减少血胺随之增高。对于肝功能已有严重损害者,有诱发肝昏迷的危险。再者,该药所造成的低血钾、低血钠也能促发肝昏迷。严重肝脏疾患者不宜使用。

            (6)其他:有报告长期服用氢氯噻嗪,可致高钙血症低磷血症,其机制不清。长期用该药可致体内碘缺乏。失碘机制与失氯同。另有少数患者可发生过敏性皮疹及日光性皮炎。偶见血小板减少及中性粒细胞缺乏症。长期用药时宜加注意。

            2.相互作用见抗高血压药。

            (二)、呋喃苯胺酸(Furosemide速尿)

            1.不良反应该药毒性较低,少数病人服后可出现乏力、恶心、腹泻、药疹、瘙痒、视力模糊等副作用。如不注意或由于体质因素可出现较严重不良反应。

            (1)电解质紊乱。由于大理利尿Na、K丢失过多,可出现低钠血症低钾血症。长期用药可出现氯性碱血症。由于电解质紊乱,出现恶心、呕吐、肌肉痉挛、感觉异常及直立性低血压。因此开始用药剂量不宜过大,用药过程中要注意K+、Na+、CI等离子监测。长期用药要补充钾盐,可用氯化钾1g,每日3-4次在同时使用洋地黄或排钾的甾体激素时,就常规补钾

            (2)消化系统:对于严重肝脏病患者,血钾过低可诱发肝昏迷,故晚期肝硬化腹水宜慎用。必要时与保钾利尿药合用,如氨苯喋喧50mg每日3次,亦可用安体舒通20mg每日3次。

            (3)特殊感官:大剂量快速静注时可出现听力减退或暂时性耳聋。肾功能不全病人尤易出现。引起视力障碍的原因可能为内淋巴电解质成分改变。故注射速度宜慢,不超过4mg/分。

            (4)泌尿系统:个别病人服用后出现过敏性间质肾炎,甚至发生急性肾功能衰竭。在用药过程中出现尿素氮急剧升高及少尿等时,应立即停药。高尿酸血症,该药主要由近曲小管分泌,能竞争性地抑制尿酸排出。长期用药后可出高尿酸血症,个别病人可发生急性痛风。

            (5)其它:在个别病人可引起白细胞减少,多形红斑,色觉改变、肝脏中毒。长期用芭可发生胃、十二脂肠溃疡及消化道出血。该药与磺类药物有交叉过敏反应,故凡对磺胺药过敏者对呋喃苯胺酸亦过敏。

            2.相互作用

            (1)该药不宜与氨基甙类抗生素如卡那霉、链霉素、庆大霉素等药合并使用,因更易引起听觉障碍

            (2)不易与头孢菌素II合并使用,因能增加头孢菌素II的肾毒性。

            (3)呋喃苯氨酸与法林及妥明合并用药时,因能竞争由血浆蛋白质结和位置而增加后者血浆内游离浓度,应注意。

            (4)不宜与乙酰水扬酸合用,因为可使血尿升高,诱发痛风。

            (三)安体舒通(Spironolactone)

            1.不良反应可发生高血钾,特别是肾功能失常时。已有脑病倾向的病人易出现思相及精神混乱。男性病人的女性型乳房化可以复发。尚未报告有过敏反应。

            (1)神经系统:10%的不良反应为神经性的,主要为无力思睡及精神错乱。另可出现多毛症月经不调、阳萎及男性乳房发育。

            (2)消化系统:偶见有恶心与呕吐,并比噻嗪类为多见。有报告发生胃溃疡者。

            (3)泌尿系统:有报告应用此药可发生可逆性肾不全,认为并不是由于血容量减少。

            (4)内分泌、代谢:肾功能不全或补钾时应用此药易发生高钾血症,从而可导致心律失常或高钾血症性肌肉麻痹而死亡。应用此药的病人10%发生高血症,而高血症占所有的不良反应的40%。

            (5)皮肤:皮疹不常见,有发生扁平苔癣者。

            2.相互作用与氨苯喋啶合用,可导致高血,不宜合用。在动物中,安体舒通是有效的肝微粒体酶诱导剂,而在人中可加速安替匹林及洋地黄毒甙的生物转化。

            (四)乙酰唑胺(Acetazolamide)

            1.不良反应

            (1)神经系统:最突出的不良反应为嗜睡、头昏,定向力丧失及感觉异常,也常见抑郁、不适、疲劳及性欲丧失可能与此药的代谢作用有关。

            (2)消化系统:可发生腹绞痛、烧心或恶心伴有或不伴有腹泻。

            (3)泌尿系统:长期用药呈碱性,有时可发生急性肾功能衰竭。

            (4)造血系统:血小板减少症,粒细胞减少症及再生不良性贫血,都曾有报告。

            (5)内分泌代谢:可引起低血症及高尿酸血症,有时伴有急性痛风。因为尿中丢失重碳酸盐,则可引起酸中毒。

            (6)特殊感官;可发生耳聋或暂时性近视

            (7)皮肤:有报告出现全身性红斑、荨麻疹、多形性红斑及瘙痒丘疹。

            (8)过敏反应:有报告发生药热及血清病样的过敏反应。

            (9)对下一代的影响:因可致畸,孕妇忌服。

            2.相互作用乙酰唑胺与阿司林合用发生严重的并发症,因之应避免合用。

            十六、作用于血液系统药物的不良反应及相互作用

            (一)维生素K(VitaminK)

            1.不良反应

            (1)心血管系统:静脉注射速度过快时,可出现面部潮红、出汗及胸闷等症,甚至偶尔有血压急剧下降而死亡者。

            (2)消化系统:维生素K与K口服常引起恶心呕吐等胃肠反应。

            (3)造血系统:对细细胞缺乏6-磷酸葡萄糖脱酶者,可引起溶血性贫血,大剂量时,即使正常人也可有发生。它们是强氧化还原剂,本身容易。对新生儿理危险。因新生儿对溶血所释出的红素的结合能力低,未结合的红素可能蓄积在血浆内,导致高胆红素血症,甚至引起核黄疸。因此,对新生儿应用必须慎重,以先用K1较宜。

            (4)对一代的影响:维生素K可以通过胎盘,故对临产孕妇应尽量避免应用。

            2.相互作用与降胆敏(消胆胺)并用时,维生素K吸收不好。长期用降胆敏,应补充维生素K,而口服维生素K时亦不宜用该药。

            (二)氨已酸(6-氨基已酸,EACE)

            1.不良反应

            (1)心血管系统:可因血管扩张而发生体位性低血压、结膜和鼻粘膜充血等。

            (2)消化系统:偶有腹部不适、腹泻呕吐胃烧约感等消化道反应。

            (3)泌尿系统:本品从尿排泄快,尿浓度高,能抑制尿激酶。因此,泌尿科手术后有血尿的患者应慎用,以免形成凝块、阻塞尿路。肾功能不全者慎用。

            2.相互作用

            (1)有报道认为本品与肝素并用可解决纤溶与弥漫性血管内凝血(DIC)同时存在的矛盾。相反的意见则认为两者并用有拮抗作用,疗效不如单独应用肝素者。近来认为,两者的使用应按病情及化验检查结果决定。在DIC早期,血液呈高凝趋势,继发性纤溶为次时,不应使用抗纤溶药。DIC进入低凝期并有继发性纤溶为次时,不就使用抗纤溶药。DIC进入凝期并有继发性纤溶时,以抗纤溶药应用为主。

            (2)链激酶或激酶的作用可被6-氨基已酸对抗,故前者过理时亦可使用6-氨基已酸忌。

            (3)过去曾认为本药与止血敏混合注射可引起中毒反应,现在则认为两者并无配伍禁忌。

            (三)肝素类(Heparins)

            1.不良反应出血是肝素类主要的危险,而血小板减少是罕见的。长期应用可导致骨质疏松。皮肤可有轻度皮损。罕见过敏反应,如荨麻疹、结膜炎、鼻炎、哮喘、紫绀、呼吸急促、压迫感、发热、血管神经性水肿及过敏性休克。有报告发生血管痉挛反应,表现为疼痛、紫及所受影响的肢体缺血性坏死者,肝素本身不一定是过敏反应的唯一因素,其防腐剂氯甲酚也可致局部及周身性过敏反应。尚未见有致癌作用的报告。

            2、相互作用

            (1)潘生丁有抑制血小板聚集,防止血栓形成的作用,可引起出血倾向及促进抗凝作用。故二者合并成应用需慎重。

            (2)乙酰水杨酸易引起胃粘膜出血,并用肝素可加剧出血。其它水杨酯类阻碍凝血酶原合成,可使肝素效力加强。

            (3)肝素与普鲁卡因混合注射可减轻疼痛而不影响抗凝作用。

            (4)右旋糖酐可抑制红细胞及血小板凝集,防止血栓形成。肝素与右旋糖酐并用,可提高对DIC的疗效。休克时常有微循环障碍DIC。酸中毒时凝血过程加强,减弱肝素的抗凝力。加用NaHCO3和乳酸钠等纠正酸血症,可促进肝素的抗凝作用。

            (5)肝素与下列药物在同一溶液内可能发生沉淀,应予注意:氯丙嗪、扑尔敏、苯海拉明、奋乃静、甲哌氯丙嗪、异丙嗪、氯霉素、红霉素、卡那霉素、多粘菌素B、链霉和四环素类。

            (6)肝素的作用可被下列药物减弱:大剂量吩噻类,大剂量苯海拉明和大剂量异丙嗪。

            (7)肝素可减弱筒箭毒碱的作用。

            (四)华法林(苄丙酮香豆素)

            1.不良反应除出血外其他不良反应如皮疹和脱发等很少出现。出血是最常见的也是最严重的不良反应。长期用药者出血的发生率因临床情况而异,有时高达10%,甚至当凝血酶原指数在治疗范围内时也可能发生。最常见的是血尿,其交是消化道出血。大量消化道出血或颅内可以致命。偶尔于妊娠后3个月用华法林而致官内出血使胎儿死亡者。

            2.相互作用

            (1)潘生丁有抑制小板聚集,防止血栓形成的作用,可引起出血倾向及促进抗凝作用。故二者合并应用需慎重。

            (2)乙酰水杨酸易引起胃粘膜出血,并用肝素可加剧出血。其它水杨酸类阻碍凝血酶原合成,可使肝素效力加强。

            (3)肝素与普鲁卡因混合注射可减轻疼痛而不影响抗凝作用。

            (4)右旋糖酐可抑制红细胞及血小板凝集,防止血栓形成。肝素与右旋糖酐并用,可提高对DIC的疗效。休克时常有微循环障碍及DIC。酸中毒时凝血过程加强,减弱肝素的抗凝效力。加用NaHCO3和乳酸钠等纠正酸血症,可促进肝素的抗凝作用。

            (5)肝素与下列药物在同一溶液内可发生沉淀,应予注意:氯丙嗪、扑尔敏、苯海拉明、奋乃静、甲哌氯丙嗪、异丙嗪、氯霉素、卡那霉素、多粘菌素B、链霉素和四环类。

            (6)肝素的作用可被下列药物减弱:大剂量吩噻类,大剂量苯海拉明和大剂量异丙嗪。

            (7)肝素可减弱筒箭毒碱的作用。

            (四)华法林(苄丙酮香豆素)

            1.不良反应除出血外其他不良反应如皮疹和脱发等很少出现。出血是最常见的也是最严重的不良反应。长期用药者出血的发生率因临床情况而异,有时高达10%,甚至当凝血酶原指数在范围内时也可能发生。是常见的是血尿,其次是消化道出血。大量消化道出血或颅内出血可以致命。偶尔于妊娠后3个月用华法林而致宫内出血使胎儿死亡者。

            2.相互作用

            (1)加强法林作用的药物:乙酰水杨酸及其他水杨酸盐类。原因是大量乙酰水杨酸延长凝血酶原时间,小量乙酰水杨酸抑制血小板聚集,水杨酸盐易引起胃出血。硫氧嘧啶,奎宁、奎宁尼抑制依赖维生素K的凝血因子合成。甲状腺素促进华法林与受体结合,可能抑制肝脏对维生素K的作用,促进抗凝作用。抗菌药(四环素类、链霉素、红霉素、卡那霉素、氯霉素)、磺胺类抑制肠内能合成维生素K的菌群。消胆胺、液体石蜡干扰维生素K的吸收。水杨酸盐类、保泰松、羟基保泰松、苯磺唑酮及其它促尿酸类药物、三氯醋(水合氯醛代谢产物)安妥明苯妥英钠、利尿酸、磺胺类、甲磺丁脲及其他磺酰脲类与华法林竞争血浆蛋白结合的部位(也能因华法林与血浆蛋白结合而相反地加强其他药物的毒性)。氯霉素、利血平、乙醇、同化激素抑制肝微粒体酶对华法林的代谢。

            (2)减弱华法林的作用的药物:巴比妥类、苯妥英钠、导眼能、眼尔能、安替比林、灰黄霉素、利福平可加强肝策粒体酶对华法林的代谢。口服避孕药,雌激素可能使血浆中凝血因子Ⅶ及Ⅸ增多。华法林影响其它药物作用:甲磺丁脲、氯磺丙脲,可能抑制药物的代谢,或置换蛋白结合部位,或抑制其从肾排泄,从而加强其作用。维生素C缺乏时小管易损伤及出血,华法林等抗凝血药可引起严重出血。

            十七、激素类药物的不良反应相互作用

            (一)肾上腺糖皮质激素

            1.不良反应特点和并发症

            (1)类肾上腺皮质机能亢进症:长期应用超生理剂量的糖皮质激素,引起水、盐、糖、蛋白质和指脂肪代谢紊乱,出现向心性肥胖满月脸、皮肤变薄、紫纹、肌无力、低血钾、浮肿、高血压、糖尿、痤疮、多毛、易感染等类柯兴氏综合征的表现。一般不需要特殊治疗,停药后症状和体征均可逐渐消失,数月却恢复正常。采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用钾盐,可以减轻症状。

            (2)类固醇性糖尿病;糖皮质激素有促进糖原异生、降低组织对葡萄糖的利用,以及抑制肾小管对葡萄糖的再吸收作用。可以引起血糖升高和糖尿,从而使原有糖尿病恶化,隐性糖尿为显性。长期大剂量应用时,可发生类固醇性糖尿病。故用药前应问清病史及家族史,必要时作糖耐量实验,若已出现糖尿,可减量或停用。不能停药者可酌情加用胰岛素或口服降糖药物。

            (3)肌萎缩和骨质疏松:长期大量使用糖皮质激素,可使蛋白分解加速、合成减少。从而造成负氮平衡,使肌肉萎缩和骨质形成障碍。由于能抑制生长激素的释放和抑制肾上腺皮质产生性激素、成骨细胞活力降低,间接干扰骨质形成和增加骨质吸收。此外,还能减少钙的吸收,促进钙、磷代谢,并剌激甲状旁腺激素分泌,增加骨质吸收,导致骨质疏松。儿童及经绝期妇女、低钙摄入或长期卧床的病人更易发生。近年发现糖皮质激素还会引起骨坏死,发病部位为一侧或双侧股骨头,其次为股骨髁和胫骨髁。同一病人可有十七八处骨坏死,包括跖、距、(腕)头状骨和跟骨等,都是负重和活动较多的骨端。由于发生关节端,常累及关节,形成骨关节炎,这称为激素性关节病。

            (4)诱发或加重感染:长期使用糖皮质激素,可减弱机体防御疾病的能力,有利于细菌的生长繁殖和扩散,常可诱发新的感染或使体同潜在的感染病灶扩大或散播。抵抗力差的体弱患者,尤易发生。白血、再生障碍性贫血、肾病综合征、慢性活动性肝炎及结缔组织等慢性病,需长期使用皮质激素,故均易并发感染。原有的静止结核病灶和化脓性病灶,可能恶化或扩散。凡有结核灶活动迹象者,均应加用抗结核药物。用药过程中发生的皮肤、肠道、胆道及泌尿道感染,易迅速发展为败血症。偶可发生真菌性败血症,应密切注意。糖皮质激素用于急性病素感染时,能抑制干扰素的合成,削弱人体对病毒的非特异免疫力。使病变扩散。如水痘,本身并不易赞成严重损害,但使用皮质激素后,就有可能发生出血性水痘或继发性细菌感染而造成死亡。

            (5)诱发加重溃疡:长期使用糖皮质激素可能诱发溃疡病。这种溃疡往往是多发性的,且并发症(如出血、穿孔街道等)发生率很高。溃疡一般发生于幽门学前区。很少发生在十二指肠,有人物特称为“甾体激素溃疡”、激素引起的溃疡、多具隐匿性,最初没有症状,往往容易被视而漏诊,只有在病情严重时,才会被发现,糖皮质激素诱发溃疡的机理尚未完全阐明,目前多认为是它能降低胃粘膜保护作用而使其易受胃酸的侵蚀。因为糖皮质激素可抑制胃粘液的分泌,并使其性质发生改变,从而削弱粘液层的保护作用,使其易受胃酸损害。同时糖皮质激素能抑制胃粘膜的更新。单独给予糖皮质激素。胃粘膜屏障作用的减弱不很明显,但若与乙酰水杨酸合用,则引作用显蓍增强。有人认为糖皮质激素与胃粘膜屏障作用的减弱不很明显,但若与乙酰水杨酸合用,则此作用显著增强,有人认为糖皮质激素与胃粘膜的异化作用有关,它可以阻碍组织修复,使溃疡愈合延迟。皮质激素致溃疡的作用与其使用剂量也有密切关系。一般认为尼松每日20mg时,就容易发生溃疡。应尽可能采用低剂量。此外,还应避免与一些能促进胃酸分泌和损伤胃粘膜屏障的药物,如咖啡因、乙醇、乙酰水杨酸、消炎痛、保泰松等并用。

            (6)诱发性精神症状:在很多使用激素的病例,都可观察到主观感觉改善、情欣快。这当然与症状改善有关,但激素对植物神经兴奋的作用也不可忽视。长期大量使用,常可引起失眼、欣快、激动、幻觉、精神紊乱、甚至诱发精神病。故既往有精病史即家族有精神病史者慎用。一旦陋现精神症状,不应继续用或较快减量,并用安定药如安定、安定等治疗,一般诱发的精神异常,多于停药后自消失。儿童若大剂量使用糖皮质激素,常可发生惊阙,这时可用苯巴比妥钠或安定处理。

            (7)眼并发症:全身或局部应用糖皮质激素,可使眼前房角小梁网状结构的胶原束肿胀,以致房水流通受阻,眼内压升高,其程度取决于所用激素的制剂类型、浓度、给药次数和时间。停后症状一般可逆,但有遗传倾向、高度近视或糖尿病患者,可发生不可逆的青光眼或失明。长期作用糖皮质激素治疗眼病,也可能引起白内障,其发生与用药时间和剂量成正比。局部应用糖皮质激素,尚可引起霉菌性角膜炎单纯性疱疹应用糖皮质激素,可使病情恶化,易于发生角膜溃疡

            (8)对胎儿的作用:报道,在妊娠期接受皮质激素治疗的数百病例中,1%胎儿有腭裂畸形。因而认为可的松是一具弱的致畸药。

            (9)停药后的不良反应;

            1)药原性肾上腺素皮质机能不全:长期使用皮质激素,由于外源性皮质激素对脑垂体的抑制,肾上腺素皮质机能减退或皮质萎缩。一旦突然停药过早,一遇到应激状态,如感染、叶泻、脱水、寒冷剌激、饥饿、外伤、手术、过劳等情况、因体内皮质激素分泌不足,即可发生急性肾上腺皮质机能不全症,表现为:恶心、呕吐、肌无力、低血糖、休克甚至昏迷。

            2)激素停用综合征:当短期大量使用糖皮质激素治疗危重疾病时,突然停药后24-28小时,可出现情绪消沉、发热、呕吐、全身乏力、肌肉和关节酸痛等症状。这与肾上使用糖皮质激素,待症状缓解或消失后再缓慢减量至停药。

            3)反跳现象:某些疾病风湿性关节炎系统性红斑狼疮、支气管哮喘、风湿热及结核性浆膜炎等,在使用皮质激素治疗一段时间后,症状可以完全控制或缓解。此时如减量太快或突然停药,原有疾病的病情可加剧或恶化,是谓“反跳”。这不是肾上原皮质机能不全,而是病人机体以皮质激素产生了依赖性所致。此时可恢复原有剂量或加用有效的甾体治疗药,如消炎痛、布洛芬等,在症状缓解后再徐徐减量。

            2.相互作用

            (1)消炎痛有致溃疡作用,与本品并用时可增加诱发溃疡的可能性。

            (2)苯巴比妥可加速糖皮质激素灭活而降低其疗效。

            (3)抗癫痫药如苯妥英钠等会加速糖皮质激素灭活而降低其疗效。

            (4)氯化钾可用于糖皮质激素引起的缺钾症,纠正低钾。

            (5)洋地黄类强心甙在低血钾时对心肌敏感性增加,故与糖皮质激素并用时应注意补钾。

            (6)同化激素可补充因使用糖皮质激素而引起的蛋白质过度丧失。

            (7)糖皮质激素大部分在血中与白蛋白结合贮存型而存在,故低蛋白血症患者在使用糖皮质激素之前适当补充白蛋白。

            (8)糖皮质激素用于结核患者时,应加用有效的抗结核药,以免结核扩散。

            (9)本品能抑制免疫反应,故不宜与疫苗并用。

            (10)糖皮质激素可增加升压药对血管的敏感性。

            (11)糖皮质激素可以升血糖。故必须并用时,应加大降血糖药的剂量。

            (12)糖皮质激素可以增加毛细血管透性而引起出血,使用维生素C可缓解。

            (13)噻嗪类利尿药和糖皮质激素并用时,钾丢失加剧,应注意补钾。

            (二)雌激素

            雌激素主要由卵巢和胎盘产生,男女两性的肾上腺皮质及男性衅丸也能产生少量雌激素。从卵巢中提制的雌激素有雌酮、雌二醇酮,但雌二醇的作用远比雌酮强。雌激素在体内主要经肝代谢,其代谢产物如雌酮、雌三醇等,由尿和胆汁排出体外。目前临床常用的雌激素是苯甲酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚及已烯雌酚等。雌三醇有已用于临床。

            1.不良反应雌激素引起的水和盐潴留,可能导致体重增加和血压一定程度的升高。可能出现肝功能试验结果变化,有时可见黄疸,轻度胃肠道不适较多见。对内分泌的不良作用可包括胸部疼痛剌激和子官内膜出血。过敏反应较罕见,但也可能出现。如荨麻疹、水肿和轻度的呼吸困难等。

            2、相互作用

            (1)利福平能促进雌激素的代谢灭活,从而减弱避孕的效力。

            (2)氨苄青霉素可影响雌激素的吸收而导致避孕的失败。

            (3)雌激素使水钠潴留而使血压升高,从而抵消降压药的作用。

            (4)避孕药可以减少多种维生素的吸收和利用,使血中的维生素B6、维生素B12、维生素C及叶酸的含量显著下降,所以在服避孕药期间应适当地补充这些维生素。

            (5)雌激素可使度冷丁分解加快,故其镇痛作用减弱。

            (6)避孕药可使凝血因子形成增加快而对抗口服抗凝血药的作用。

            (7)避孕药有对肮降血糖药的作用,故并用时应适当增加降糖药的剂量。

            (8)雌激素可增强的松类药物在治疗皮肤疾患的作用。

            (三)雄激素和同化激素

            睾丸酮是主要睾丸合成分泌的一种雄性激素。除睾丸酮由人工合成外,还合成了许多由其衍生的酯类如丙酸睾丸酮、苯乙酸睾酮、环戊丙酸酮、还有甲睾酮和氟羟甲睾酮等。

            1.不良反应

            (1)长期用于女性病人可能引起痤疮、多毛声音变粗等男性现象,性欲改变。在男性病人,则可发生性欲亢进,但长期用药后可抑制精子生成和导致睾丸萎缩,停药后还可导致阳萎,应注意。

            (2)可引起胆汁性黄疸,故肝功能不良者慎用。若发现黄疸或肝功能障碍应停药。长期使用有诱发肝癌的危险。

            (3)因有水钠潴留作用,故对肾炎、病综合征高血压及心力衰竭病人应慎用。

            (4)禁用于孕妇及前列腺癌患者。

            (5)儿童长期应用,可严重影响生长发育。

            2.相互作用

            (1)口服抗凝世:睾丸酮类药物会增强口服抗凝药的作用,甚至可引起出血。

            (2)皮质激素:雄激素的同化激素促进蛋白合成作用,对抗皮质激素引起蛋白质分解。故当长期使用皮质激素时应伴有同化激素制剂,并供化高热量、高蛋白饮食。

            (3)胰岛素:雄激素及同化激素制剂的同化作用需要胰岛素参与,故二者的作用是协同的。

            (4)苯巴比妥:其酶诱导作用可加速睾丸酮的代谢灭活,但影响甚微。

            (四)避孕药

            目前临床应用的避孕药按方法可分为短效避孕药、长效避孕药、外周避孕药、催经止孕药、男用避孕药及绝育等六大类,其中前两类均为甾体类性激素,也是目前应用最为广泛、效果可靠和安全性高的避孕药物。

            1.短效避孕药:该类甲地孕酮、甲炔诺酮和d甲炔诺酮;二线药物有醋炔醚、三烯高诺酮、双炔失碳酯等。但近年开始推广应用的几种避孕药如地索高诺酮、△15-D-甲炔诺酮、醋炔诺酮肟等将具有更重要的临床地位。

            2.长效避孕药:该类甲孕酮和瘐炔酮外,多为短效孕激素配伍长效雌激素炔雌醚或改变剂型(如针剂、含药宫内节育器、阴道环、埋植剂等)而达到长效的目的。

            3.外用避孕药:常用的有壬苯醇醚、烷苯聚醇醚及酸苯汞等。

            4.催经止孕药:该类药的出现填补了常规避孕与人工流产之间的一个空白,为抗生育研究的重要展。常见有卡波前列甲酯(15-甲前列腺素甲酯)、塞普酮、米非司酮(Ru486)等。

            5.男用避孕药:迄今还没有一种成熟的男用避孕药可供临床应用。我国发现的棉酚对男子具有良好的抗生育作用,临床避孕效果肯定。

            6.绝育药:如女用复苯糊剂绝育,该药能粘堵输卵管达到永久性绝育效果甾体避孕药的不良反应及相互作用。

            1.不良反应

            (1)类早孕反应体内雌激素水平增高,引起水钠潴留及胃肠功能率乱,以致发生类早孕症状,表现为恶心、呕吐、食欲不振、头晕、乏力、嗜睡等。这些反应多发生在用药的头3个周期。口服避孕药所致类早孕反应高于避孕针,而长效口服避孕药因雌激素含量高、尖早孕反庆略高于短效口服避孕药。

            (2)白带增多:大多发生在服用长效避孕药后,因其雌含量高。

            (3)面部色素沉着(脸斑):由于体内雌激素水平过高,部分服药妇女脸上出现如妊娠蝴蝶斑的色素沉着。野外工作的服者,发生率较高。

            (4)体重增加:雌激素增高会引起水钠潴留,孕激素增高会导致蛋白同化作用,故使部分妇女体重增加。

            (5)乳房胀痛:由雌激素过多所致。

            (6)不规则出血:由雌激素不足所致。

            (7)月经周期缩短:可增加服药天数。

            (8)经量减少;可适妥增加雌激素,每日加服炔雌醇0.005mg。

            (9)闭经

            2.相互作用

            (1)下列药物可以减弱口服避孕药的作用;

            1)利福平(RFP):RFP可通过酶促作用使口服避孕药中雌激素成份羟化加速,使避孕失败。

            2)氢化可的松:其注射液中的乙醇可通过酶促作用,降低口服避孕药的作用。

            3)苯巴比妥、苯妥英钠、利眼宁、眼尔通、扑痫酮、卡马西平、乙琥胺等药物亦可通过酶促作用引起发性出血和避孕失败。

            4)氨苄青霉素、羟氨苄霉素、氯霉素、新霉素、四环素、士霉素、红霉素、灰黄霉素、呋喃妥因、复方新诺明,避孕作用减弱。

            5)非那西丁、保太松、吸烟、饮洒均可影响口服避孕作用。

            (2)口服避孕药可影响下列药物的效果。

            Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ的水平,降低抗凝药效果。

            2)降压药(利血平、甲基多巴),口服避孕药中的雌激素可致血浆中肾素底物升高和肾素活性增强,引起血压升高。

            3)氯贝丁酸:口服避孕药可升高血胆固醇与甘油三酯水平。

            4)甲状腺素:雌激素可增加血清甲腺素结合球蛋白,降低游离的甲状腺素水平。

            5)维生素C、B2、B6、B12和叶酸:口服避孕药可使以上物质代谢加速,应用中注意进行适当补充。

            6)降血糖药:口服避孕药可增加胰岛素、降糖灵的血浆蛋白给合或加速代谢,应适当增加剂量。

            (3)口服避孕药可增强下列药物的作用:

            1)甾体激素避孕药可提高凝血因子水平,增强6-氨基已酸、抗血纤溶芒酸、新抗凝的作用。

            2)口服避孕药可与三环类抗抑郁药竞争药物代谢酶,使该类药物作用加强。

            3)口服避孕药可增可加VitA的血药浓度。

            (五)胰岛素(Znsulin)

            1.不良反应胰岛素治疗的主要不良反应是低血糖反应。值得注意的是,血糖下降速度的快慢往往影响低血糖症状。短效胰岛的低血糖反应常以饥饿感和软弱开始,随后出现头晕,出汗、心悸、焦虑、麻虑、麻木和震颤等肾上腺素能神经兴奋的症状。长效制剂抽以头痛和精神、运动等轻度中枢神经系统状为主。中效制剂则兼有上述两类症状。严重时可导致惊厥、昏迷和死亡。少数患者(约25%)可发生变反应(如注射局部的硬结和红斑;荨麻疹,血管神经性水肿及过敏性休克等全身反应)。间断应用胰岛素治疗者对青霉素过敏者以及超出正常体重20%以上的糖尿病人容易出现全身反应。对全身变态而必需胰岛素治疗时,可采用脱敏疗法。此外,注射局部的皮下脂肪可萎缩,这可能是由于胰岛素所含大分子可杂质剌激局部,引起局部释放儿茶酚胺而促进脂肪分解所致,故须常常更换注射部位或改用纯度高的胰岛素制剂。

            2.相互作用应用胰岛素治疗时,饮酒可引发低血糖症。口服降糖药本身有致低血糖作用,并用胰岛素有重叠作用。β-阻滞剂、士霉素、静注EDT、异烟肼、单氨氧化酶抑制剂,保太松及其衍生物如吩噻嗪等可增加胰岛素的作用。

            (六)甲状腺激素药

            临床常用的有甲状腺片、左旋甲状腺素钠、甲碘安、促甲状腺激素。

            1.不良反应

            (1)心血管系统:甲状腺素激素过量可引起心绞痛及心电图改变;有些病人的心电图改变发生于运动之后,反映运动耐量减低。临床上常见心悸与心动过速。长期应用或急性T中毒,有可以发生心脏疾患。

            (2)神经系统:过量后产生甲亢症状,如失眼、精神易受激动、神经质及震颤。

            (3)内分泌、代谢:过量引起葡萄糖耐量减低产热量增多伴有出汗及体重减轻。

            (4)肌肉骨骼系统:有报告在治疗甲状腺功能低下时,出现股骨头骨骺滑动,而较常见于青春发育期。

            (5)对下一代的影响:T不能通过胎盘屏障,对胎儿无直接作用。在妊娠期及授乳期不需要调整剂量,T能通过胎盘,在妊娠期应避免应用。

            2.相互作用

            (1)本品可与抗凝血药双香豆素类竞争与血浆蛋白结合,而使后者在血浆中游离增加,抗凝作用增加,造成出血。

            (2)苯妥英钠、乙酰水杨酸、丙咪嗪可增加甲状腺制剂效力,并用时宜注意。

            十八、抗甲状腺药物不良反应及相互作用

            临床上常用的药物硫脲类化合物,有丙基硫氧嘧啶、甲基硫氧嘧啶、甲亢平、他巴唑。

            丙基硫氧嘧啶(Propylthonuracil)

            1.不良反应

            (1)心血管系统:心脏的改变是与甲状腺功能低下相一致的,仅见于过量之时,亦可出现过敏性脉管炎。

            (2)神经系统:偶见神经炎。

            (3)消化系统:曾证实有肝炎及淋巴细胞致敏反应,在文献中尚见有黄疸的病例报告。

            (4)造血系统:粒细胞减少、血小板或减少及白细胞减少是最常见的,而严重的粒细胞减少不超过0.5%。

            (5)内分泌、代谢:儿童长期应用丙基硫氧嘧啶,可出现性早熟及甲状功能低下,这可能由于过量所致。

            (6)特殊感官:可出现突眼,可能出现耳中毒,但未能充分证实。

            (7)肌肉骨骼肌:关节炎的症状及胶原疾病样的体征,可能是引药的过敏反应所致。

            (8)对下一代的影响:此药可进入胎儿循环,抑制胎儿的甲状腺功能,使胎儿的甲状腺肿大甚至死亡。孕妇禁用。

            2.相互作用这些药物可产生低凝血酶原血症,如病人同时应用抗凝剂时,则应当随时调整剂量。此药抑制放射碘的吸收。硫尿类药物的之间有药物之间有交叉过敏反应。

            十九、维生素类药物的不良反应及相互作用

            (一)维生素A

            1.不良反应维生A一般剂量无毒性反应,但如果成人一次剂量在100万u以上,儿童剂量达30万u以上,即可引起急性中毒。每日10万u连用6个月以上,可引起起曼性中毒。慢性中早期出现疲倦乏力、精神萎靡、烦躁或嗜睡、食欲不振、呕吐、腹泻、低热、多汗、感觉过敏、眼球震颤、复视、以后表现有下列各系统改变:

            (1)骨骼系统:转移性骨痛、伴有软组织肿胀压痛而无红热,以长骨和四肢多见,骨膜增殖性改变、骨质增后、早期骨化关节、颞部、枕后部肿痛。

            (2)神经系统:颅内压增高,脑脊液压力增高,头痛。

            (3)皮肤粘膜:皮肤干燥、粗糙,毛发枯干、稀少或脱落、皮脂溢出样皮疹、色素沉着、全身散在斑丘疹、脱屑、严重瘙痒、唇和口角皱出血、小血鼻衄

            (4)消化系统肝酶轻度升高,肝脾肿大门脉高压和硬化,肝活检显示整个肝实质混合性炎细胞增多,肝罕门隙脂防贮存细胞(Ito细胞)增多。

            (5)泌尿系统:多尿急尿频及高尿酸血症。

            (6)其它:淋巴结肿大、血脂增高、凝血酶原不足、低血红蛋白性贫血、白细胞减少、局恨性小肠炎、角膜混浊等。持久的负钙平衡,钙排泄增多,钙沉积于心肌,肾、肝、肺和动脉、软组织钙化,同时伴有高钙血症。

            2、相互作用维生素E和胆酸盐能促进维生素A的肠道吸收。新霉素(可抑制脂肪酶、减少脂肪吸收)。降低胆固醇的树脂、液本石蜡可减少维生素A的吸收。维生素C和糖皮质激素对维生素A毒性有拮抗作用。另外维生素A:D为10:1的制剂有报道可引起小儿中毒,应注意。

            (二)维生素D

            人在正常情况下每日5-15万u在长期连用,可发生中毒。正常小儿每日2-5万u或2000u/kg·日,连用数周或数月可发生中毒。中毒的临床表现为:

            (1)消化系统:食欲不振、恶心、呕吐、性腹泻(可致脱水、酸中毒、阵发性腹痛、肝、脾肿大、胃及十二指肠溃疡、便秘及急性胰腺炎等)。

            (2)神经系统:精神萎靡、烦躁、失眼、幻觉、半盲哭闹、抑郁或昏睡、多汗、脑膜剌激性抽搐、意识障碍、肌张力下降及运动障碍等。

            (3)泌尿系统:因钙质在肾脏内沉积而引起,钙化性肾功能不全、肾结石、肾曲小管钙化、纤维化、肾小管上皮坏死;基底膜增厚而导致水肿、血尿、蛋白尿、尿频、尿白细胞增多、出现管型、严重者可引起肾功能衰竭及高血压。

            (4)心血管系统:心肌及脉壁钙化、心电图ST段抬高(电解质平衡失调)、血中尿素、碱笥磷酸酶增高、心血管钙化、血钙、血钙增高严重者可发生心力衰竭。在孕妇可致胎儿血钙增高及出生后智力下降,肾,肺小动脉狭窄及高血压等。

            (5)其他:如乏力、易疲劳、消瘦、皮肤、粘膜干燥,体重下降,易感染和发热等。亦可引起过敏反应。

            (6)骨骼X线检查可见长骨干骺端阴影增厚、增高、骨皮质增厚、前壁及肘关节钙盐沉着。

            (7)慢性中毒主要是使脏器或软组织钙化,如角膜、肾、关节周围、血管及软骨钙化。

            2.相互作用苯妥英钠和苯巴比妥等可诱导肝脏细胞色素P-450酶活力,长期服用此类药物可加速维生素代谢。

            (三)维生素B1(硫胺)

            1.不良反应维生素B1毒性虽低,但大剂量使用可出现头痛、疲倦、烦躁、食欲下降、浮肿及心律失常。注射给药时偶见发生过敏反应,如药热,接触性皮炎;荨麻疹、红斑及支气管哮喘等。这些反应可能与本品抑制胆碱酯酶和组胺酶有关。静脉注射极个别患者可出现过敏性休克,伴有意识丧失、虚脱甚至死。故不宜采用静脉注射。肌内注射应预先做皮度。尚有产妇应用维生素B1赞成血不止的报道。

            2.相互作用抗酸药如碳酸氢钠,碱性药物如苯巴比妥钠、枸橼酸钠、氨茶碱、水杨酸钠等均易与维生素B1发生化学反应,引起维生素B1分解变质。PH大于5时维生素B1则逐渐失效。乙醇损害胃肠粘膜,故含醇剂可制可影响维生素B1的吸收。

            (四)维生素C(抗坏血酸)

            1.不良反应维生素C毒性很低,然而剂量可赞成很多不良反应。

            (1)消化系统:维生素C每日口服1g以上可引起恶心,呕吐、腹泻、胃酸增多、吸液返流、肠蠕动抗进,并可造成大便隐血试验的假性阴性。

            (2)心血管系统:动物实验证明,静脉注射毒毛旋花子甙G或K引起的心律失常,静注维生素C后心率更加快,最后室性心动过速均转为心室纤颤而致死。而对照组则转为窦性心律。这提示临床上对毒毛旋花子甙G或K中毒病人,静注大量维生素C应慎重。亦有人报道,大量维生素C可引起心动过速和T波变化。

            (3)泌尿系统:大剂量维生素C可使尿液酸化、尿酸盐与胱氨酸沉积为结石。维生素C每日口服8g给药3-7天,可使尿中草酸排出量增加12倍多,对敏感者可引起高尿酸血症、胱氨酸尿症、痛风性关节炎或肾石。有草酸钙尿道结石史的病人,服用大剂量维生素C可促进结石形成。健康人每日服用维生素C4g以上,1-3年,尿酸排出每24小时为55-59mg,所有病人均发生新的结石,停药后尿酸排出恢复正常。

            (4)血液系统:大剂量维生素C静脉注射可引起血栓形成和血管内溶血或凝血,亦可导致高钙血症和低钠血症,并降低白细胞吞噬能力,并可引起鼠类卵巢细胞染色突变作用。

            (5)生殖系统:若每日摄取维生素C大于2g,某些妇女生育能力降低。给人工流产妇女动物实验证明,大量维生素C影响脯鼠生殖能力,并可引起鼠类卵巢细胞染色体畸变。

            (6)其他:注射给药偶有过每反应。乳儿接受大剂量维生素C后往往出现疲乏脉缓血小板增多、不安、失眼、皮疹、荨麻疹和浮肿。较重的原发性或继发性血色素病患者用大量维生素C后可出现或加重组织内铁沉着。口服大剂量维生素C可妨碍肠对稀释后静脉滴注为宜。

            2.相互作用

            (1)雌激素可增加维生素C的降解并抑制其在道的吸收。

            (2)维生素C不应与氨茶碱、碳酸氢钠、谷氨酸钠等碱性较强的针剂酸伍应用,因维生素C在碱性容量液中易于氧化失效。

            (3)维生素C可对抗肝素和华法林的抗凝作用。并用时可使凝血酶原时间缩短。因此在弥漫性血管凝血时,使用大剂量维生素C应注意。

            (4)维生素C注射液能影响氨苄青霉素的稳定性,故不宜配伍使用,更不应将两药同时加入10%葡萄糖浪中静脉滴注。红霉素糖衣片或糖粉应避免与维生素C同时口服,因为同服时会增加红霉素接触酸性物质机会,促进红霉素的甙键水解而失效。故二者服药时间应错开。红霉素肠溶片可与维生素C同服、不会被破坏。

            (5)维生素C能抗氯丙嗪的某些中枢制作用,缩短巴比妥类的催眠时间。眠尔通、巴比妥和苯海拉明等可增加维素C在尿中排泄量。

            (6)乙酰水杨酸和四环等减少血小板、白细胞及血浆内维生素C的含量,增加尿中维生素的排泄量。

            (7)维生素C可增加维生素B1、B12的需要量,同时有可能使食物中维生素B12吸收、利用障碍,引起维生素缺乏症。

            (8)维生素C不能与维生素K3口服并用或配伍注射,因两药极性较大,易溶于水,在液体中相遇后便发生氧化还原反应。维生素C失去电子被氧化成去氢抗坏血酸;维生素K3得到电子被还原成甲萘二酚。由于结构的改变,两药的作用减低或消失。

            (五)维生素E(生育酚,产妊酚)

            1.不良反应维生素E不良反应少见.但有人报道,当每日和到2000-12000mg时,有些病人可发生生殖功能障碍、肌酸尿、胃肠道不适、疲倦乏力。外科应用,个别患者发生接触性皮炎.停药后消失.当用量达1200mg时,个别患者会发生凝血时间延长。因此,正在应用苄丙酮香豆素治疗的病人,应用维生素E可能导致出血。有人报道,维生素E长期大量口服可引起恶心、呕吐、眩晕、视力模糊、皱裂。唇炎、口角炎、胃肠功能紊乱。在小儿导致脱水,在妇女可引起月经过多、闭经、性功能紊乱等。

            2.相互作用

            (1)维生素E可促进维生素A吸收,利用肝脏贮存,防止各种原因引起的维生素A过多症;同时,可增加维生素A、D的需要。食物中维生素A、硒或含硫氨基酸不足时则维生素E需要大大增加。当膳食中多价不饱和脂肪酸含量增加时,维生素E的供给量也要相应地增加。

            (2)影响脂肪吸收的药物如液体石蜡、新霉素等可影响维生素E的吸收:消胆胺因有吸附作用,可减低维生素E的吸收率。

            (3)雌性激物与维生素E并用,如用量大、疗程长,则可诱发血栓性静脉炎。维生素E的主要氧化产物ai-a生育醌,具有抗维生素K的作用,能降低血液凝固率。维生素E可增加华法林等抗凝作用。

            (4)口服避孕可以加速维生素E的代谢。如在服用洋地黄的同时用维生素E则洋地黄的作用可增强。

            二十、抗恶性肿瘤药物的不良反应及相互作用

            常用抗恶性肿瘤药物一般分6类,即烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素类及杂体。

            (一)环磷酰胺(癌得星,CTX)

            1.不良反应

            (1)造血系统:表现为白细胞(尤其是粒细胞)减少,停药生较易恢复。血小板减少则明显比其它烷化剂轻。

            (2)消化系统:常见食欲减低及恶心、呕吐、口服或静脉给药时均可发生。腹泻少见。偶可引起口腔炎、胃粘膜溃疡。

            (3)泌尿系统:约5%-15%病人可出现血性膀胱炎,表现为尿急、尿频、尿痛等,尿中有蛋白、红细胞、大剂量应用时尤易出现。一般停药后较易恢复。但膀胱损伤可能是永久性的。环磷酰胺本身剌激性很小,外渗至皮下不引起局部组织反应。静脉给药也不致引起静脉炎。膀胱炎可能是活性代谢产物丙稀醛(Arolein)随尿排出时剌激膀胱所致,故用药前应做肾功能检查,治疗中应大量饮水,保持每日尿量2000-3000ml,以减轻剌激。

            (4)心血管系统:近年国外有本品大剂量引起心肌病变(心内膜、心肌损伤)的报道,且本品能引起急性心力衰竭而致死。心脏毒性特点是起病急骤,死亡迅速,多发生于首次给药的最初15天内。

            (5)其他:有时可见肝脏损害,出现黄疸,故肝功能不良者慎用。因能损-在毛襄、常见脱发。脱发一般发生于用药后3-4周,严重者头可全部脱光,应预先向病人说明。头发可以再生。此外有时可见皮炎、皮肤和甲床色素沉着及指甲变形。

            2.相互作用多种药物如巴比妥类、别嘌呤醇、氯喹、氯霉素等、能干扰该药代谢,影响其疗效和毒性,故在配伍用药时应注意。

            (二)甲氨喋呤(MTX)

            1.不良反应

            (1)消化系统:口腔炎最多见,其次有颊部吸咽部粘膜溃疡。其他有胃炎、腹痛、呕吐、腹泻等,可能导致缺水。循环血量减少,从而加重毒性反应。在持续用药过程中。可能发生食道、小肠、结肠广泛性溃疡,胃肠道出血严重可致死。大剂量时有肝毒怀9血清转氨酶及胆红质升高)。可能与干扰胆碱合成有关。肝功能不良者忌用。

            (2)造血系统:主要表现为白细胞、血小板减少,严重时也可有全象降低。停药后血象继续下降,故停药后2周内仍应作血象抽查。

            (3)泌尿系统:大剂量应用时,可因本品及其代谢产生T-羟基甲氨喋呤(溶解度甚低,尤易在酸性环境中形成结晶)或肿瘤细胞破坏后核崩解产生的大量尿酸经肾排泄,在肾小管中沉积,堵塞肾小管,导致急性肾功能衰竭,此为用药初期致死的重要原因。故用药期间应多饮水,并保持尿为碱性。肾功能不良者禁用。

            (4)皮肤:多为丘疹,出现于耳后、颈部及胸腹部,严重时可融合成片。脱发亦常见。长期应用,部分病人可致肺纤维化。

            (5)其他:妊娠早期用药能致胎儿发育不良、流产、死亡或畸胎。

            2、相互作用某些药物如水杨酸类。对氨水杨酸、磺胺药等,能取代其而使其毒性增加。与新霉素同用则能促进该药在粪中的排出。故在必须与以上药物酏伍应用后,应密切观察临床反应。

            (三)阿霉素(阿得里亚霉素、羟基红比霉素、ADM)

            1.不良反应

            (1)造血系统:骨髓毒性是其主要剂量一限制性毒性,用药后7-10天白细胞可降到最低点,但恢复较快;血小板亦可减少。对骨髓毒性的严重程度与剂量骨髓的再生功能有关,既往用过疗、放疗者,骨髓对阿霉素的敏感性较高,因此剂量宜适当减少。

            (2)心血管系统:阿霉素与柔红霉素一样可引起心脏毒性。它所引起的心脏毒性反应分为两类:一类为心脏的急性毒性,于用药后数小时及数天内出现,主要表现为心电图异常,室上性心动过速、室性过早搏动等。心电图变化是可逆的,但心律失常偶可引起突然死亡,必须严加防范。另一为与积剂量有关的心肌病为,表现为充血性心力衰竭,总剂量小于550mg/m2时,心力衰竭发生率为0.1-0.27%;总剂量超过550mg/m2,则增加到30%。

            (3)其它:食欲减退、恶心、呕吐、腹泻及口腔炎症;偶见肝功能损伤、发热及出血性红斑。

            2.相互作用与环酰胺合用可增加阿霉素的心脏毒性,而自由基清除剂如介维生素E及N-乙酰半胱氨酸等可降低霉素的心脏毒性,双内酰亚胺化合物(如ICRF-159,ICRF-187,乙双吗啉,吗丙嗪)亦可对抗其心脏素性,临床上亦证明,阿霉素与ICRF-187合用可降低前者所引起的心脏毒性反应。

            (四)长春新碱(醛基长春碱,VCR)

            (1)神经系统:神经麻痹比较突出。外周感觉,运动神经可发生病变,出现指趾感觉障碍、腱反射减弱或消失、运动失调、肌力减弱等。严重时可致麻痹性肠醒阻、复视、眼睑下垂及声麻痹等。亦可引起下颌痛及周围神经炎。其毒性小与剂量有关。

            (2)其它:骨髓抑制及胃肠道反应较轻微,此外可脱皮

            (五)顺铂(顺双氯双氨络铂,顺氯氨铂,DDP)

            (1)消化系统:静脉给药的急性毒性为胃肠道反应,出现恶心、呕吐、食欲减低,发生率可达70%以上。通常在注入后1-2小时内发生,部分病例可能较严重,以至影响继续治疗。

            (2)神经系统:尚可引起听神经障碍及肾脏损害,与累计剂量有关,表现为耳鸣、听力减退及耳聋。

            (3)泌尿系统;表现为血尿、蛋白尿、管型尿、血清肌酐升高及清除率降低。用药时若了现尿中有白细胞10/高倍视野,红细胞或管型5/高倍视野以上,应停药。

            二十一、免疫增强剂的不良反应及相互作用

            免疫增强剂是指兴奋、增强和恢复机体免疫功能的一大类药物。常用的药物有:①微生物来源的制剂:卡介苗(BCG)和分枝杆菌成分如胞壁酰二酞(MDP)和海藻糖二分枝酸、短棒杆菌、溶血性链球菌制剂(OK-432)、辅酶Q10、羟氨苯丁酰亮氯酸、脂多糖等。②人或动物,产物;胸腺激素类、转移因子、免疫核糖酸、干扰素、白细胞介素2、促吞噬肽等。③化学合成药物:左旋咪唑、异丙肌苷、羟壬嘌呤(NPT-15392)、二乙胺基硫代甲酸钠(Sodiumdiethyl-dithicoarbamate)、聚肌尿苷酸(PolyA:U)、聚肌胞苷酸(PolyI:C)、泰洛龙(Tilorone)羟氨握丙啶(Azjimexone),顺丁烯醚(MVE)和LF-1695等。④真菌多糖类:香茹多糖、云芝多糖K、银耳多糖、灵芝多糖、苓多糖、酵母多糖等。⑤中药及其他:人参、剌五加枸杞子黄芪白芍、淫洋藿、蜂王浆、植物血凝素(DHA)、刀豆素A(CmoA)胎盘脂多糖等。

            (一)卡介苗(结核活菌苗,BCG)

            (1)皮肤:皮内或皮下接种BCG后,接种部位可出现红肿,多于1-2个月后消失,少数丙人局部可形成溃疡,溃疡可存在数月甚至1年之久。用划痕或多剌板接种方法可减少反应的发生率,仍可引起局部反应(一般在两周左右消失)。

            (2)过敏反应:重复用BCG时可发生皮肤过敏反应,出现多形性斑疹性或结节性红斑,严重者可发生剥脱性皮炎、瘤内注射时偶见肉芽肿性肝炎及过敏性休克反应,甚至引起死亡。

            (3)全身反应:可出现无力、发热、盗汗、体重减轻。瘤内注射、胸腔内注射可引起高热、恶寒、骨或关节痛、附近淋巴结肿大、触痛。严免疫功能低下者可出现散播性卡介苗感染,需用异烟肼治疗。剂量过大可剌激Ts细胞,降低各种免疫反应,甚至有促进肿瘤增长的可能。

            (二)干扰素

            (1)发热:常见副作用为发热,剂量超过2×10IV,注射2-4小时即出现发热,体温可超过38℃,初次注射反应最强。纯品较粗制剂反应轻,不同批量或不同方法生产的制剂发热反应亦不同。

            (2)血液系统:大剂量还可致可逆性的血细胞减少,以白细胞和血小板减少为,偶见红细胞、血红蛋白减少。

            (3)其他:偶见过敏反应、肝功能障碍及注射局部疼痛、红肿等。

            二十二、解热镇痛药的不良反应及相互作用

            (一)阿司匹林(Aspirin)

            阿司匹林具有中等程度的镇痛作用,同时也有解热和抗炎作用。有关阿司匹林不良反应的报道很多,一般在治疗剂量下,不良反应的发生率并不太高。

            1.不良反应

            (1)过敏反应:药物引起的过敏反应能诱发或加重病人的哮喘。据统计慢性哮喘病人中大约有28%不能耐受阿司匹林。阿司林属于抗原性很强的化合物,即使在较小的剂量下对少数过敏体质者也较易引起各种皮肤反应,包括荨麻疹、固定形药疹等。不能耐受阿司匹林病人的血管舒缩性鼻炎。可以从病人断续的大量水鼻分泌以及随后出现的慢性鼻塞来辨别。通常可见有鼻息肉,在鼻息肉切除后有复生的趋势,副鼻窦粘膜有水肿,会发展成增后性鼻窦炎。鼻部症状通常先于支气管哮喘。阿司匹林诱发的过敏反应类似于,免疫球蛋白E(IgE)介导的特异反应,但也可能与免疫反应有关。大多数不耐受阿司匹林的人常患有慢性哮喘或慢性荨麻疹。

            (2)呼吸系统:可能产生严重的哮喘和鼻液溢。在严重过量时,可见换气过度。

            (3)神经系统:仅在服过量的阿量司匹林时,才会出现中枢神经症状,虽然有的国家把阿司匹林作为兴奋药,有的作为安眠药,但在正常剂量下它对中枢神经活性无影响。

            (4)消化系统:近来临床医生最关心的不良反应是胃肠道出血。临床研究表明,它是第三类不良反应,中用药人数的1.0%。阿司匹林诱发的胃损害还可能与前列腺素E类有联系,后者能抑制胃液分泌和增加胃粘膜血流。近来报道,小剂量(50mg/d)长期应用,同样可引起老年人群胃肠出血,应引起注意。

            (5)泌尿系统:能引起肾小客细胞短暂性脱落、改变尿酸排泄、抑制安体舒通(Spironolactone)作用和在一定的临床条件下肾功能可逆性的减弱(其表现为肾小球滤过能力下降)。患有涉肝或肾的严重全身性疾病的病人,其肾功能似乎容易受影响。

            (6)造血系统:阿司匹林可能通过几种不同的机理造成贫血。最常见的是因胃肠道潜血损失而引起的缺铁性仇敌,因住院病中其发生为1%。

            (7)瑞夷氏(Reye)综合征:症状包括意识障碍、呕吐、急性脑水肿、肝脏或其它脏器出现脂肪沉淀、线粒体变形、谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸磷激酶(CPK)值急剧升高,高氨症和低血糖等,死亡率较高。

            (8)特殊器官:耳鸣、耳聋和眩晕是水杨酸中毒的典型症状,但抗炎剂量的阿司匹林也会引起耳鸣。

            (9)皮肤:阿司匹林可引起各种皮肤反应,包括荨麻疹和血管神经性水肿、紫癜、结节性红斑、多形红斑、脓胞性牛皮癣和出血性脉管炎。象StvinsJohnson综合征和中毒性坏死(Lyell氏综合征)这些有生合危险的严重症状也曾归因于阿司匹林。长期服用阿司匹林与自发性脱发之间可能有因果关系。

            (10)对下一代的影响:妊娠期服用水杨酸类药物可能引起早期妊娠流产。水杨酸钠能抑制人胚胎中肾和肺的细胞复制。大剂量的阿司林与产期亡率、死产和新生儿体重低有明显关系。在分娩期间服用阿司匹林使产程延长,这是前列腺素合成受抑制所致。

            2.相互作用由于乙酰水杨酸本身,特别是在体内水解为水杨酸盐后,能与血浆蛋白竞争性结合,促使某些物从血浆结合状态游离出来,从而增强了它们的作用与毒性,因此在与双香豆类抗凝血药、甲碘丁脲类降血糖药、甲氨喋呤、巴比妥类催眠药以及苯妥英钠等合用时,应特注意,以免中毒。

            (二)保泰松

            1.不良反应毒性较大,对10%-45%病人均有不同程度的副作用,表现为恶心,呕吐、上腹部不适、腹泻、皮疹等;可抑制甲状腺对碘的摄取而致甲状腺肿和粘液性不肿。粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、血尿和中毒性肝炎等。

            2.相互作用当与双香豆素类抗药、磺胺类药、口服降血糖药甲磺丁脲等合用时,应注意由于保泰松与血浆蛋白先结合,可使上述药物由血浆蛋白结合状态游离出来,从而产生中毒。

            (三)别嘌呤醇

            1.不良反应

            (1)神经系统:可见有头痛、头晕及其他外周性神经病症状。

            (2)消化系统:中毒性肝炎可随全身性过敏反应,也可能发展至严重的肝细胞坏死

            (3)泌尿系统:因全身性过敏反应而现现脉管炎的病人可能发生进行性肾衰竭和清除率下降伴有少尿。组织学检查显示脉管炎和肾小管坏死伴有类纤维蛋白堆积。

            (4)造血系统:各种过敏反应常伴有嗜酸性白细胞增多。肝功能正常的病人白细胞减少和粒细胞缺乏症极为罕见,但有时也会出现可逆性白细胞减少,发热和寒战。

            (5)皮肤:皮肤反应较常见,发生率一般可达10%,肾病患者可高达15%以上。皮疹、荨麻疹、红斑样皮疹、丘疹水泡性反应和瘙痒是短暂性的,停药后很快消失,但如再次用药,上述平状会复发。危险性的皮肤反应如剥脱性皮炎和表皮坏死(lyell综合征)极罕见,但可能发生。在治疗期间也会出现肌肉疼痛。

            2.相互作用若病人同时接受别嘌呤醇和氨苄青霉治疗,过敏反应肤反应发生率会迅速增加,在一项临床研究中可达22.2%,别嘌呤醇的尿排泄有关还不很清楚。别嘌呤醇能明显增强6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤的治疗作用和毒性,这两促嘧啶抗代谢产物代谢的变化和特天然存的嘧啶一们。当同时给予别嘌呤醇时,6-基嘌呤的标准剂量应减少至1/4。别嘌呤醇可能增加环磷酰胺和基它细胞抑制剂的毒性,原因不明。

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